小分子ampk直接激动剂的研究进展综述

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1、小分子AMPK直接激动剂的研究进展综述　　2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，导致骨骼肌、肝脏以及脂肪组织等部位的胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌功能障碍，致使机体能量代谢失衡[1].目前，临床上用于治疗2型糖尿病的药物，如双胍类（二甲双胍）、磺酰脲类（格列美脲）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（维格列汀）、过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）激动剂（吡格列酮）、α糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（利拉鲁肽）等虽然具有较

2、好的降糖疗效，但常伴随有诸如低血糖、体重增加、水肿、乳酸血症、胃胀气等不良反应[2].因此，寻找新的治疗糖尿病的作用靶点，开发更安全、更有效的降糖药物就显得尤为重要。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）在细胞及机体能量代谢平衡方面起着至关重要的作用，且有研究表明，临床上用于治疗2型糖尿病的一线药物，如二甲双胍等，也可以通过激活肝细胞AMPK,从而抑制乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase,ACC）和诱导脂肪酸氧化达到降低血糖的目的[3].因此，AMPK作为细胞的代谢感受器有望成为治疗2型糖尿病的又

3、一个新的药物作用靶点。本文对近几年小分子AMPK直接激动剂的研究进展进行综述。　　　　1AMPK的结构特点与活性调节　　1.1AMPK的结构特点　　AMPK是一种异源三聚体蛋白，由高度保守的α、β和γ3个亚单位组成；其中，α亚单位起催化作用，β和γ亚单位主要起调节作用[4],每个亚单位都存在2~3种基因所编码的异构体（α1,α2,β1,β2,γ1,γ2,γ3）.&al

4、pha;1在细胞中广泛存在，而α2在心肌、肝脏和骨骼肌中表达较高；β1主要高表达于肝脏，而β2则在骨骼肌中表达较高；γ1、γ2广泛存在于各种组织，而γ3仅在骨骼肌中含量较高[5].α亚单位含有548个氨基酸，结构由1个丝氨酸/苏氨酸激酶区域（kinasedomain,KD）、1个自抑制区域（autoinhibitorydomain,AID）、α-钩域（α-hookdomain）以及1个β亚单位结合域（

5、β-bindingdomain）组成；其激酶区域内的苏氨酸172（Thr172）结合位点及其磷酸化对AMPK活性的调节起着至关重要的作用[6].β亚单位主要由1个糖原结合域（glycogenbindingdomain,GBD）和α、γ亚单位结合域（α，γ-bindingdomain）组成，主要起连接α亚单位和γ亚单位的支架作用。γ亚单位则由1个β亚单位结合域和4个胱硫醚-β-合成酶（cyst

6、athionine-β-synthase,CBS）串联重复序列组成的两个贝特曼域（batemandomain）组成；其中，CBS4被ATP完全占据，CBS1、CBS3可以结合1个AMP、ADP或ATP,CBS2因缺少关键的天冬氨酸残基而空缺（图1）。　　　　1.2AMPK活性的调节　　AMPK作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程，其活性主要受AMP/ATP比值调控[8];任何引起机体ATP生成减少或者消耗增加的刺激，如组织缺血、缺氧、热休克、运动等，都可以激活AMPK.其激活机制一般认为有3种方式：①

7、直接作用于AMPK,变构激活AMPK;②与AMPK结合之后使其成为上游AMPK激酶（AMPKK）的良好底物，促进Thr172的磷酸化而激活AMPK;③降低Thr172的去磷酸化程度[9].此外，AMPK也可以被上游的AMPK激酶，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B1（serine/threonineproteinkinaseB1,LKB1）、转化生长因子β（TGF-β）活化激酶-1（TGF-β-activatedkinase1,TAK1）、钙调蛋白激酶激酶（calmodulin-depend

8、entproteinkinasekinases,CaMKK）直接激活，它们都是通过直接磷酸化AMPKα亚单位上的Thr172而激活AMPK（图2）[10].其中，LKB1被普遍认为是一种抑癌基因，它可以直接磷酸化AMPKα亚单位上的Thr172而激活AMPK[11];TAK1被广泛认为是一种MAPKK-7（促分裂原活化蛋白激酶激酶）,其在AMPK活