0dna拓扑异构酶和端粒酶与白血病多药耐药关系论文

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1、0DNA拓扑异构酶和端粒酶与白血病多药耐药关系论文【摘要】肿瘤细胞产生耐药性成为许多肿瘤治疗成败的关键，也是血液肿瘤化疗失败的重要原因，目前人们从不同的角度和水平对耐药的发生机制、逆转耐药的药物研究及相应的体内外实验等进行研究，指出多药耐药是多种因素共同作用的结果。近年来白血病的不典型耐药机制日益受到人们的重视，因此本文从DNA拓扑异构酶和端粒酶与白血病耐药的关系出发，阐述了白血病细胞多药耐药的抗凋亡机制，旨在为逆转白血病耐药及开发有效的逆转剂奠定理论基础。【关键词】DNA拓扑异构酶端粒酶白血病多药耐

2、药DNATopoisomeraseandTelomeraseActivityia——Revieultidrugresistancebeesakeytotreatmanymalignanccies,andalsoisanimportantfactorinthefailureofchemotherapy.Presently,thestudiesonmultidrugresistancemechanism,reversorandassociatedexteriorexperimentsinvivoand

3、invitrofromdifferentpointsofvieultidrugresistanceistheresultofmonactioninmanyfactors.Inrecentyearsnonrepresentativemechanismofmultidrugresistancebeesmoreandmoresignificant.Thisreviesatestablishingrationalebasisforreversingmultidrugresistanceofleukem

4、iaandfindingeffectivereversorsbyexpoundingthemechanismofapoptosisindrugresistanceofleukemiaeraseandtelomeraseactivity.Keyerase;telomerase;leukemia;multidrugresistance多药耐药(multidrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞或白血病细胞对一种化疗药物产生耐药后对其它结构、细胞靶点和作用机制不同的多种抗癌药物产生交叉耐药的现

5、象。血液肿瘤化疗失败的重要原因之一就是白血病细胞对化疗药物的不敏感性即多药耐药性。目前白血病细胞多药耐药的机制主要有多药耐药基因（mdr1基因）及其编码的P糖蛋白（Pglycoprotein，Pgp）的过度表达；凋亡调控基因表达失控及相关酶的异常如谷胱甘肽酶活性增高.freelerase,Topo)是一种凋亡相关的、可催化DNA拓扑结构变化的核酸酶，它与DNA分子结合成“可断裂复合物”，介导DNA链的瞬间断裂与解螺旋后重接，在DNA的复制、基因转录、基因的修复与重组等方面发挥重要的作用。DNA

6、拓扑异构酶分为DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)和Ⅱ(TopoⅡ)两种类型，二者分别催化ＤＮＡ单链与双链断裂再连接，均为抗癌药物作用的靶点，其中TopoⅡ是近年来研究最多的与染色质凝集和结构有关的核蛋白，它对分裂后期染色单体的正常分离及细胞遗传成分均等进入子细胞等生命活动十分关键。TopoⅡ能促使酶DNA易解离复合物形成，最终引起肿瘤细胞凋亡或死亡，其表达水平的下降可严重影响肿瘤对化疗的敏感性，其同工酶TopoⅡa作为细胞内的重要核酶参与了MDR的形成,其活性降低亦可影响许多抗癌药药效。Aoyama等［

7、2］用对VP16敏感的HL60细胞及其耐药的HL60/DOX0.05细胞为对象，研究TopoⅡ抑制剂VP16诱导的DNA损伤与凋亡，并探讨了钙钙调节蛋白依赖酶抑制剂KN62对其作用的调节。结果表明，KN62调节VP16诱导HL60细胞凋亡仅在半数抑制浓度的S期；而在HL60/DOX0.05细胞，非细胞毒剂量2μmolKN62可显著增加VP16的凋亡率，并且分别出现在G1、S和G2+M整个细胞周期，进而说明产生这种现象的机制与药物稳定DNA断裂复合体形成有关，KN62逆转耐药

8、的效应在于以细胞周期依赖的方式，作为VP16的潜在增敏剂诱导DNA损伤与凋亡。有人进而用流式细胞术研究在VP16诱导白血病细胞凋亡过程中，药物对HL60细胞细胞周期的影响与线粒体转膜电位变化之间的关系：低浓度VP16（0.25-0.75μmol）作用HL60细胞24小时，可使大量细胞停留在G2/M期，使线粒体膜电位显著增加，在0.75μmol时，G2期细胞从16%增加到95%，G1和S期细胞逐渐减少；高浓度VP16（2-3μmol）作用后，G