神经营养因子及其受体与胰胆系统肿瘤神经浸润的研究

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1、神经营养因子及其受体与胰胆系统肿瘤神经浸润的研究肿瘤通过神经浸润而发生转移是胰胆系统肿瘤的一大特点，同时也是影响预后的重要因素。胆管癌神经浸润发生率为60%～88%，而胰腺癌90%以上发生胰腺内神经浸润，超过69%发生胰腺外神经浸润［1-3］。研究表明，肿瘤神经浸润的发生与淋巴、血管浸润无关，而是原发肿瘤病灶的直接扩散。其本身是一“独立事件”［2］。Silva等［4］对肝门部胆管癌患者为期10年的研究表明，肿瘤发生神经浸润后，患者生存时间显著缩短。神经浸润是胰胆系统肿瘤重要的不良预后因素，而胆管癌与胰腺癌在肿瘤的神经浸润方面具有相

2、似的临床病理学特点［5-6］。近年来，神经营养因子及其受体与胰胆系统肿瘤神经浸润关系的研究正逐渐引起人们的关注。1神经营养因子与肿瘤神经浸润1.1神经营养因子及其受体神经胶质细胞和被神经支配的组织能产生支持神经元的神经营养因子(neurotrophin,NT)，其本质为蛋白质。已分离出的NT有：神经生长因子(nervegrooto等［8］检测了胰腺癌组织中神经营养因子与受体的表达情况。研究发现，TrkA的表达升高与癌细胞增殖以及TrkC与癌的血管和神经浸润间都存在显著关系。提出了胰腺导管腺癌的发展受NTs?Trk相互作用调节这一假

3、说，随后的许多研究支持了这一观点。NGF和TrkA参与了上皮细胞癌的生长和神经浸润的发生。Zhu等［9］研究发现与正常胰腺组织相比较，胰腺癌组织中NGF和TrkAmRNA水平升高2.7～5.6倍。胰腺癌细胞质内NGF强表达，TrkA在胰腺神经束膜中强表达。高表达NGF/TrkA的肿瘤更易发生神经浸润。另外，升高的NGF/TrkA水平与疼痛的程度显著相关。β?NGF全长表达载体稳定转染人PANC?1胰腺癌细胞后，促进了贴壁细胞生长，细胞倍增时间缩短了50%，而使非贴壁生长细胞的增殖能力和侵袭能力提高了近2倍。转染的PANC?1细胞裸

4、鼠成瘤性增强。这些结果表明在胰腺癌中，NGF具有通过旁分泌或自分泌方式发挥作用的能力，并可以促进肿瘤细胞生长和浸润，从而促进了这一疾病的发展和不良预后。Zhang等［10］检测了胰腺癌组织和细胞系中神经营养因子及其受体的表达水平。NGF受体在所有标本和细胞系中均有表达。NGF对胰腺癌细胞生长的影响依赖于TrkA和p75NTR间的比率和表达水平。TrkA表达水平增高，表现为更高频率的神经浸润和腹部疼痛的发生，而p75NTR的情况恰好与之相反。该实验证明了在胰腺癌中NGF根据TrkA和p75NTR比率和表达情况的不同既发挥着刺激作用又

5、发挥抑制作用。胆管癌与胰腺癌在肿瘤的神经浸润方面具有相似的临床病理学特点。郭伟等［11］采用免疫组织化学技术，检测92例人胆管癌组织中β?NGF和TrkA的表达情况。结果发现：β?NGF和TrkA均在胆管癌组织中高表达，两者存在相关性，且在神经浸润组和无神经浸润组的表达差异有统计学意义；NGF阳性表达随着肿瘤恶性程度的增高而增高，且与肿瘤的淋巴结转移密切相关。TrkA还表达于神经鞘膜。由胆管癌细胞分泌的NGF，一方面可能通过旁分泌途径与神经鞘膜表面的TrkA受体结合，作用于神经细胞，为神经细胞轴突的生长提供适宜的微环境和化学趋向性

6、，促进神经细胞轴突向肿瘤方向生长，进而造成癌细胞侵犯神经纤维；另一方面，可能通过自分泌途径，作用于癌细胞自身表面的TrkA受体，两者结合后，激活细胞内信号传导通路，促进癌细胞的增殖。NGF/TrkA可能在促进胆管癌细胞增殖和神经转移两方面发挥作用［12］。1.3GDNF与肿瘤神经浸润GDNF信号通过包含GFRα1和RET在内的多组受体在神经元的存活与分化中发挥重要作用。研究表明GDNF可以促进胰腺癌细胞浸润。Okada等［13］研究发现多株胰腺癌细胞系中均表达有丰富的c?ret原癌基因mRNA和RET蛋白。胰腺癌细胞与能够产生和分

7、泌GDNF的人神经胶质瘤细胞共培养后，迁移能力大幅提高。这提示胰腺癌细胞的神经浸润是通过GDNF与其受体(c?ret原癌基因的产物)直接作用，沿着壁内神经节内GDNF的浓度梯度扩散的。Veit等［14］研究发现，胰腺癌细胞系显著表达编码RET51同型异构体mRNA。如来源于原发性胰腺癌伴局部淋巴结转移的PANC?1细胞系表达RET和GDNF受体家族中的GFRα1成分。GDNF在体内、体外被证明对胰腺癌细胞具有化学趋化功能。Iatrixmetalloproteinases2,MMP?2)表达和功能的增强。Veit等［14］给予PAN

8、C?1胰腺癌细胞系GDNF后，引起细胞内单体GTP酶、N?Ras、Rac1和RhoA的活化，以及AP?1、胞外信号调节激酶和c?JunNH(2)端粒酶的活化，还可以引起磷脂酰肌醇3激酶/Akt途径的活化。通过给予抑制剂来抑制Ras?Raf?MEK?