癌症治疗中药物相互作用

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1、癌症治疗中药物相互作用【摘要】　　细胞毒性抗癌药物具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量-毒性反应曲线。由于通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。药物间的相互作用可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的3个方面，一个化疗方案中可能存在上述多种形式的药物相互作用。文章对癌症治疗中的药物相互作用的进展作一综述。【关键词】肿瘤治疗　药物　相互作用　　细胞毒性抗癌药物往往具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量?鄄毒性反应曲线，同一患者的不同时间药代动力学（pharmacokiics）和药效学（pharmacodynamics）存在明显不

2、同，而且通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。药物之间相互作用可以发生在各种水平，若对其认识不足，将会导致治疗过量或治疗不足。药物间相互作用可以分为药物学上的（pharmaceutical）、药代动力学和药效学上的3个方面[1]。1　药物本身相互作用药物本身相互作用是指药物之间在物理或化学性质上存在的作用。例如，硫醇类物质美司钠(mesna)加入到顺铂溶液后由于形成mesna?鄄铂共价化合物，导致顺铂失活[2]。当丝裂霉素使用5%葡萄糖（pH=4～5）溶液配置时，会导致丝裂霉素迅速降解为无活性的mitosen。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、鬼臼乙叉甙（epipodophyllo

3、toxins）（稀释后）、5?鄄Fu会形成沉淀。在临床中，ＩL?鄄2往往进行持续输注，输液装置由塑料注射器、聚乙烯导管和中心静脉置管系统（聚安酯导管）组成。虽然药物快速通过上述装置时，化学稳定性和生物活性不会改变，患者也不存在毒副作用。但当药物以非常慢的速度进行输注时，由于输液中的吸附导致药物活性基本上会完全丢失。现在推荐的ＩL?鄄2稀释方法是5%葡萄糖加0.1%白蛋白以进行预防。另外，药物赋型剂或包装材料也对药代动力学和药效学存在影响。如将阿霉素装入聚乙烯脂质体，药物的心脏毒性明显减少，但也会明显影响药代动力学。脂质体包装的药物与游离的阿霉素相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约

4、300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为聚乙烯脂质体阿霉素的手掌-脚底红肿性感觉障碍[3]。然而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂?鄄DNA结合物。聚乙烯脂质体结合的顺铂体内清除速度为14ml/h～30ml/h，明显低于顺铂，而且在白细胞和肿瘤细胞中铂?鄄DNA结合物的浓度比使用同剂量的普通顺铂的浓度低10～100倍，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇（50/50，v/v）混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征。在实验中，小鼠分别静脉内给予10mg/kg聚氧乙烯

5、蓖麻油?鄄乙醇混合物溶解的紫杉醇，或者Tg/m2拓朴替康与elacridar（BCRP抑制剂）1g联合应用，口服的生物利用度从40%明显上升至97.1%，个体间的变异也从17%减少到11%[9]。几个对P?鄄糖蛋白抑制剂逆转MDR的研究中，发现valspodar与阿霉素联合应用可明显提高阿霉素的AUC和其代谢产物（doxorubicinol）的浓度；但结果尚未在临床中得到证实。2.2　分　布使用脂质体的载体对药物进行包装可以明显减少药物的分布容积。对于阿霉素，包装后可以改变其毒副作用。抗癌药物也可以与多种血液成分结合，如白蛋白、α1?鄄酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为

6、是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，由于血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp?鄄16，可能与其他蛋白结合药物如华法林（g/m2～200mg/m2）和顺铂（50mg/m2～75mg/m2）逐渐增加剂量和序贯给药，紫杉醇在顺铂之后将出现明显的骨髓抑制，这是由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%。大多数CYP同工酶可以由皮质醇和抗惊厥药物诱导。抗惊厥药物可以改变抗癌药物拓朴替康的药代动力学。地塞米松预处理的大鼠会减轻或消除抗癌药物

7、trabectedin导致的肝脏组织学改变和生化表现，因为地塞米松在提前使用时，能诱导CYP同工酶。地塞米松在trabectedin使用24h前给药有效，但同时给药无保护作用[12]。地塞米松有多种药理学作用，但与其他药物相互作用的机制和临床意义仍需要进一步研究。自身诱导是指某些药物可以诱导自身的代谢酶，如oxazaphosphorine和噻替派，因此被认为是单药的相互作用。然而，当噻替派与CTX（oxaza