e1a基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用论文

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1、E1A基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用论文关键词E1A基因头颈肿瘤人类腺病毒5型早期区域1A(Ad5.E1A)是近年来发现具有抑癌作用的基因，它可以通过多种途径抑制肿瘤的形成和转移。对erbB2高表达的肿瘤细胞通过转录水平抑制erbB2的表达,从而抑制肿瘤的形成和转移；对erbB2低表达的肿瘤细胞，通过依赖和非依赖p53的途径和调节肿瘤细胞的免疫反应及控制细胞的增殖等抑制肿瘤的形成，通过抑制不同蛋白酶的活性和增强转移抑制基因nm23的表达抑制肿瘤的转移。另外，E1A基因可阻断NF-KB的活性和调节细胞内基因表达增加肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性。E1A基因的临床应用已通过FDA

2、(FoodandDrugAdministration)的批准，并通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验，取得了肯定的疗效。因此，E1A基因的临床应用对改善头颈肿瘤患者的生存质量和提高生存率可能有重要的意义。头颈部恶性肿瘤的发生率约为14/100000.freelRNA，大小分别为13s和12s，分别编码289和243个氨基酸的两种蛋白［3］。E1A有3个转化必须的区域：①非保守氨基酸末端（aa2-24）；②保守区1（CR1；aa40-80）；③保守区2（CR2；aa120-140）。细胞内的两类蛋白与E1A的不同功能区域结合，从而使E1A活化，发挥其功能：①转录协同激活剂p300/CBP家族，与E1A的N末

3、端和CR1结合，②Rb家族与CR1和CR2结合。E1A的这些反应从功能上影响不同的生长调节途径，从而促进分化［4］。以动物细胞为实验材料发现，Ad5.E1A蛋白代表着一类似乎使细胞永生化的蛋白，它本身不能使原代细胞或稳定的细胞株发生转化，需E1B或ras基因的协同作用，因此，E1A是一永生化的基因，而E1B和ras基因是转化肿瘤基因［5］。在非肿瘤形成的胚胎成纤维细胞系中转染ras基因，可导致细胞恶性变，接种于裸鼠可形成肿瘤，但将Ad5.E1A基因转染这些细胞株并不产生任何恶性表型［6］，到目前为止，没有证据表明E1A基因可以使人类致癌，很多证据表明E1A基因是一个肿瘤抑制基因。一、E1A

4、基因对erbB2高表达肿瘤的形成和转移的抑制作用erbB2基因编码的蛋白-p185是一个与上皮生长因子受体类似的跨膜蛋白，在细胞内区有着固有的酪氨酸激酶活性，酪氨酸激酶活性的增加可导致癌细胞的恶性表型增强。另外，erbB2的过度表达可以诱导肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的抗拒，增加转移的机会，严重影响患者的预后［5,7］。E1A基因能在转录水平抑制erbB2，使其表达降低［8］。在erbB2转化的鼠3T3细胞系，E1A通过降低erbB2的表达抑制了肿瘤的形成和转移能力［6］。二、E1A基因对erbB2非高表达肿瘤的形成和转移的抑制作用Frisch等［9］用E1A基因转染erbB2非高表达的人

5、类癌细胞株，结果癌细胞的表型改变，肿瘤生长受到抑制，说明E1A基因对肿瘤的抑制是通过erbB2基因以外的途径。概括起来有以下几个方面：①通过依赖p53的机制抑制肿瘤。当细胞DNA损伤时，p53基因可诱导细胞进入G1期，抑制细胞增殖直到DNA损伤得到修复，如果损伤的DNA得不到修复，p53能活化诱导细胞凋亡的基因使细胞发生凋亡。而E1A基因可以维持p53野生型构象，使p53蛋白处于较高的水平。这可能是E1A基因蛋白与细胞内P300蛋白结合的结果。②通过非依赖p53的机制抑制肿瘤，可能与细胞内一些基因的激活或失活有关，从而促进细胞的凋亡，目前机制尚不清楚［10］。③E1A基因通过调节肿瘤细胞的

6、免疫反应抑制肿瘤。E1A基因能明显增加NIH3T3细胞对TNF细胞毒性的敏感性，通过NK细胞和激活巨噬细胞影响靶细胞对非依赖TNF溶细胞机制的易感性［11］。④E1A基因可通过将肿瘤细胞转变为上皮细胞表型，抑制不同人类肿瘤细胞的恶性行为［5］。⑤E1A基因通过抑制蛋白酶基因表达抑制肿瘤侵袭，如Ⅳ型胶原酶、纤溶酶原激活剂、间质胶原酶、尿激酶及溶基质素等［5,10］。⑥E1A基因可通过增强转移抑制基因nm23的表达抑制转移［12］。三、E1A基因可使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性增加其作用途径：①通过阻断NF-KB的活性。转录因子NF-KB与肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的抗拒性有关，射线

7、和一些化学治疗药物能激活NF-KB的活性，使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗产生抗拒性，而E1A基因可以阻断NF-KB的活性，从而提高肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性［13］。②通过改变细胞内某些基因的活性。如erbB2基因的表达下降，野生型p53水平增加。Ricardo等［10］研究表明E1A基因提高肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性，不依赖p53的状态、H-ras和其他肿瘤基因的改变，甚至在HPV-E6基因高表达的