exosomes及其在肿瘤治疗中作用

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1、Exosomes及其在肿瘤治疗中作用【摘要】Exosomes是多种活细胞体内分泌的小囊泡体,表面含有大量的与其来源和功能密切相关的蛋白质和脂质成分。大量研究表明在体内外，exosomes能诱发和增强机体的免疫反应，表现出一定的抗肿瘤能力。近年来，exosomes的免疫调节作用在肿瘤治疗中的应用受到越来越多的人的关注。本文着重从exosomes的生物起源、生物学特性以及在肿瘤治疗中的营养方面的研究进展进行综述。【关键词】exosomes；肿瘤治疗Exosomes一词最早在1981年由Trams等在研究正常细

2、胞和肿瘤细胞脱落小体的5’核苷酸外切酶的活性时发现并描述的[1]。几年后，Johnstone等在研究网织红细胞的发育时，发现在网织红细胞成熟的过程中会分泌出一种囊泡状物质，同时分离纯化了该物质，并命名为Exosomes[2]。近些年来exosomes在肿瘤治疗方面的作用越来越引起人们的关注，展开了许多基础与临床研究，成为肿瘤免疫治疗的新热点。本文主要就exosomes的生物学起源、生物学特性、生理功能及在肿瘤治疗方面的应用进行阐述。1Exosomes的生物学起源电镜研究显示Exosomes起源于细胞内吞途

3、径中的多泡体(multivesicular9body，MVB)。MVB的膜向内出芽，形成一个膜包围的结构，其基部逐渐与MVB的膜分离，脱落后就形成了MVB内小囊泡，MVB膜胞质面成了小囊泡的内面，小囊泡里面包裹的主要是细胞质。MVB一般有两种代谢途径：第一种是与溶酶体融合，导致其把相关蛋白质和脂质靶向到溶酶体中并将其降解；第二种是MVB的泡膜与质膜融合，导致其中的小囊泡排到细胞外环境中，即为Exosomes[3]2exosomes的生物学特性电镜下观察exosomes均是脂双分子的扁平或球形小体，直径约在

4、30-100nm之间。在蔗糖溶液中密度范围为1.13-1.21g/ml。且携带丰富的与其功能和来源细胞相关的膜性分子[4]Exosomes的组成成份相当复杂，主要是由蛋白质和脂质组成的。通过westernblot和FACS分析发现不同类型细胞来源的蛋白质可以分为两类：一类是普通蛋白，在所有的exosomes上都有分布，可能与exosomes的生物发生和生物学作用有关，也许还涉及到一些未知的功能。另一类是特异性蛋白质，涉及到细胞的特定功能。其中研究最多的是APC来源的exosomes。此外exosomes还

5、含有一系列细胞特异的跨膜蛋白质[5]3exosomes的生理功能9Exosomes的生理功能取决于它所来源的细胞类型。一般认为exosomes有两大作用：一是消除细胞成熟过程中已经退化的蛋白质。Exosomes的生成过程本身就是一条去除网织红细胞成熟和分化过程中产生的一些脂膜蛋白的途径。在网织红细胞成熟的过程中，由于其细胞表面的转运受体（TfR）可以与exosomes上的HSC70作用，因此在分泌exosomes的过程中，TfR也从细胞表面脱离开；另一个作用是可以介导细胞间的信息交流。Exosomes含有

6、许多蛋白质，它们可以作为不同细胞表面受体的配体，因此可以介导细胞间的相互作用而不需要细胞间的直接连接。通过这些蛋白质的作用，exosomes可以结合到靶细胞的表面，从而可以在不同细胞间传递信号，发挥生物学功能。如DC来源的exosomes可以诱导细胞毒性T细胞介导的反应，从而导致已形成的肿瘤的消退[6]。4exosomes在肿瘤治疗中的应用1996年，Raposo等首次报道了B细胞来源的exosomes诱导了特殊抗原MHC-Ⅱ限制的T细胞应答[7]。1998年，DC来源的exosomes被证实能激发体内外

7、CD8+T细胞依赖的抗肿瘤效应，引起肿瘤的消退[8]。这些报道说明exosomes具有免疫调节作用，能产生有效抗肿瘤效应得生物活性分子，在免疫治疗中有很大的潜力，引起越来越多的关注。4.1DC来源的exosomes（DEX）9由于DEX含有丰富的MHC-Ⅰ、Ⅱ和CD86等重要的免疫分子，因此在体内能刺激T细胞的增殖，产生有效的免疫刺激，在体内能引起有效的抗肿瘤免疫应答[9]。Hsu等研究结果发现，在DC不存在的情况下DEX上的MHC-I直接装载的肽段比DC存在的情况下间接装载的肽段数量要多得多，在弱酸性环

8、境中，这种差别更加显著。此外还发现DEX上的MHC-II也可以直接装载肽段。因此，DEX具有通过MHC-I和MHC-II同时结合抗原肽的特点，这既可以活化对抗肿瘤效应起重要作用的CD8+细胞毒性T细胞(CTL)，也可以活化CD4+辅助T细胞，从而增强免疫应答[10]。有研究表明，单独的DEX体外只能诱导同源或异源T细胞增殖，只有当DC同时存在时，免疫效应才能显著增强[11]。4.2肿瘤来源的exosomes（TEX）TEX中存