β3肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导

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1、β3肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导【摘要】目的β肾上腺素能受体(β-AdrenergicReceptor,β-AR)在体内多种脏器组织中均有分布，与经典1、2-AR在结构和功能上均有着显著的差异，β-AR与G蛋白耦联，经β3-AR/NO、cAMP/PKA信号转导通路参与心血管功能活动的调节，兴奋后能够直接降低心肌收缩力，舒张血管平滑肌，参与组织器官间的血流分配调节。【关键词】β3-肾上腺素能受体;心血管调节;信号转导【Abstract】β3adrenergicreceptor(AR)exis

2、tsinvariousorgansandtissuesandisdifferentfromβ1andβ2-ARinconstructionandfunction.β3-adrenergicreceptorbelongstotheGprotEin-coupledreceptorsfamily(GPCRs)andcanregulatethefunctionofcardiovascularbyβ3-AR/NOandcAMP/PKAsignaltransductionpathulationoftheβ3-

3、ARbyagonistscandecreasethemyocardialcontractilityandrelaxthevascularsmoothmuscle,thusinvolvesintheregulationofthebloodfloRNA3′端非翻译序列。与β、β-AR一样，β-AR也属于G蛋白耦联受体超家族，包括3a、3b两个亚型，由1个N-末端、1个C-末端、3个胞外环、3个胞内环和七个以疏水氨基酸残基为主的跨膜区组成，N-末端位于细胞外，与1、β-AR一样，含有多个糖基化位点，与β

4、、β-AR不同的是，β-AR位于细胞内的C-末端并不含有蛋白激酶A和肾上腺素能受体激酶的磷酸化位点；在第2和第3个胞外环中，Cys110和Cys189的双硫键区是β3-AR与配体结合和激活受体的重要位点，第4个胞内环的Cys361是棕榈酰化区，β3-AR激动剂能够激活此处的腺苷酸环化酶［2,3］；第3～6个跨膜区是配基结合的关键性位点，而第7个跨膜区则参与了兴奋性G蛋白的激活过程［Fig1］。2β-AR的组织分布与药理学作用β-AR的组织分布具有明显的种属特异性，在啮齿类动物，主要分布于棕色和白色

5、脂肪组织中，人体内的β3-AR主要表达在脂肪细胞，尤其在内脏脂肪细胞，但在脑、心脏、血管、胃、小肠、大肠、胆囊、膀胱和前列腺中都可检出该受体，提示这些器官组织中均有β3-AR的分布。Fig.1β3-肾上腺素受体的基本结构A：β2-AR激动剂；αs：兴奋性G蛋白；TM：跨膜区；in：细胞内区；ex：细胞外区；S-S：二硫键；Y：N-端糖基化点；S：棕榈化作用位点β3-AR是药物、激素、神经递质等配体的膜局限受体，目前已发现了多种选择性激动剂与拮抗剂，由于β3-AR分子结构不同于β1、β2-AR，故它

6、具有一些自己独特的药理学特性：(1)传统的β-AR阻滞剂与β3-AR比，亲和性低，作用效能差；(2)β3-AR具有很高的失敏性，激活剂长期作用于β3-AR，并不会引起β3-AR脱敏，这可能与β3-AR特殊的C末端结构有关，β3-AR的C-末端缺乏β-AR激酶磷酸化作用所必需的苏氨酸残基，且其3个丝氨酸离C-末端过远，另外，β3-AR的C-末端无PKA磷酸化作用所必需的碱性氨基酸环绕，这些结构特征大大减弱了β-AR激酶和PKA的作用，从而维持了β3-AR较高的失敏性；(3)与β1、β2-AR相比，β

7、3-AR与内在儿茶酚胺的亲和性较低，只有在较高浓度的儿茶酚胺作用下才会被激活，因而它能长期抵抗β3-AR的下调，当交感神经长期激活，β1、β2-AR介导的反应减弱时，β3-AR介导的反应可以被保留［4］；(4)β3-AR在心脏组织中可被β1、β2-AR阻滞剂部分激活，提示该受体具有内在拟交感活性。3β3-AR的心脏调节作用β-AR信号转导通路是机体在各种生理或病理过程中对心脏的主要调节方式，β3-AR不仅参与心脏调节，也参与了多种心脏疾病的病理过程。近年来，随着β3-AR的研究逐渐深入，β3-AR

8、在心脏中的作用日益受到人们的重视。与β1、β2-AR在心脏收缩功能调节中的作用相反，β3-AR兴奋后能够引起心肌收缩力的显著降低。当内生性儿茶酚胺、去甲肾上腺素浓度病理性增高，且体内同时存在β1、β2-AR阻断剂时，机体能够产生β3-AR兴奋性效应。康加多尔是对β3-AR亲和力极低的β1、β2-AR拮抗剂，在人移植心脏心内膜、心肌活检研究中，使用康加多尔够将异丙肾上腺素诱导产生的心肌正性变力作用转变成负性变力效应；β3-AR激动剂如BRL37344、SR58611A、CL31624