氯沙坦对慢性心力衰竭大鼠β1肾上腺素能受体信号转导通路与心功能的调节及其机制研究

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1、山两医科入学博I：学位论文氯沙坦对慢性心力衰竭大鼠p。肾上腺素能受体信号转导通路与心功能的调节及其机制研究中文摘要慢性充血性心力衰竭(congestiveheartdisease，CHF)是冠心病、离盘压、心肌病和瓣膜性心脏病等各种类型心血管疾病的终末阶段和共同归宿，现已逐渐成为危害人类健康的主要疾患之一。舀前已明确，导致CHF发生发展的基本病理机制是心室重塑。心室重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌细胞和心肌间质的结构、功能和表型发生改变。而交感神经．内分泌系统激活是CHF发生发展的中心环节，与CHF进展密切相关。CHF时，由于交感神经系统(sympatheticnervo

2、ussystem，SNS)激活，引起心脏pl肾上腺索能受体(pl-adrenergicreceptor,§I-AR)数量减少《受体下调)、与岱蛋自脱偶联(受体失敏)以及下游信号转导通路的功能发生相应改变。然而，目前尚不知晓这些变化是适应性还是损害性改变。因此，对CHF时B．AR信号转导通路的调节无疑成为保护心功能，延缓心衰进展的治疗关键。目前国内外的研究主要集中在p受体阻滞剂对CHF时p．AR信号转导通路的调节作用，而关于ATl受体拮抗齐lJ(angiotensinIIreceptorblockade，触冰)对CHF时p—AR信号转导通路调节作用的研究尚来见报道。国外EBM大型临床

3、试验研究证实ARB能够降低CHF患者的病死率，并可改善心功能分级和提高生活质量。本课题研究选择性ARB类药物Los对腹主动脉缩窄慢性压力超负荷所致心力衰竭大鼠p!-AR信号转导通路的调节以及对心室重塑的改善作用，并研究其与P13K．Akt信号转导通路之间的关系，从而探讨ARB类药物改善衰竭心脏功能的可能机制，希望为临床科学应用ARB类药物治疗CHF提供充分的理论依据。第一部分氯沙坦对慢性心力衰竭大鼠心室重塑和心功能的保护作用蠢的：研究氯沙坦(Losartan，Los)对腹主动脉缩窄所致慢性心力衰竭大藏心室重塑的改善和心功能的保护作用以及相关机制。方法：1．实验分组：成年雄性Wist

4、ar大鼠，随机分为4组，即腹主动脉缩窄(coarctationofabdominalaorta,COA)+Vehicle组，COA+Los组，假手术(shamoperated，Sham)+Vehicle组，Sham+Los组；实验组大鼠给予以20mg／(kg·d)的Los灌胃，sham组用等容量双蒸水灌胃。各组大鼠在术后第5周起开始治疗，连续给药8周。各组大鼠于术后12周进行各V山两医科人学博

5、：学位论文指标检测；2．一般状况观察：术后每天观察各组大鼠的呼吸、毛色、活动量、体重等发育状况，每餍记录一次体重，观察体重变化著且进行生存分撅；3．采用超声心动l圈(ultrasoundca

6、rdiograph，UCG)和心室捅管法评估心功能；4．心室质量指数检测：打开胸腔，快速取出心脏，电予天平准确称量左、右心室，计算左、右心室质量指数(1eftventficularmassindex，LVMI；rightventricularmassindex，RVMI)。5．RIA法检测心肌组织血管紧张素II(angiotensinII，AngII)、醛围酮(aldosterone,ALD)含量；6．ELISA法检测心雕组织羹孛瘤坏死因子．a(tumornecrosisfactor-a，TNF一毡)含量；RIA法检测心肌组织白细胞介索一6(interleukin-6，IL．6)含

7、量；7．ELISA法检测心肌组织I型和珏l型胶原的含量和比值；8．化学比色法检测心肌组织羟脯氨酸(hydroxyproline，HYP)含量；9．实验各组大鼠心肌组织形态学改变：常规HE染色，心肌Masson三色染色并计算心肌问质胶原容积分数(collagenvolumefraction，CVF)，透射电镜观察心肌组织超微结构改变。结果：1．一般状况：Sham组大鼠活动自如，饮水、进食均正常；COA+Vehicle组大鼠随实验进撰表现活动减少、精神状态较差，术蜃8周开始出现呼吸急促、少动、进食量减少、体重下降，且随时间进行性加重，至12周末体重明显低于Sham组和药物干预组(P<0

8、．05)；COA+Los组大鼠的饮食、活动量、体重等状况明显好于COA+Vehicle组。2．UCG检测实验各组大鼠心脏形态结构和心功能参数：与COA+Vehicle组相比，COA+Los组大鼠LVEDD等形态结构指标好转[COA+Los组：(6．744-0．52)mm比COA+Vehicle组：(7．52+0．81)mm，P<0．05】；而心功能[LVEF：COA+Los组：(63。28+4。32)％比COA+Vehicle组：(43．27+4．25)％，P<0．0