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1、雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展Contents雌激素概述及应用雌激素受体概述及功能ER在肿瘤发生中的作用植物雌激素的研究进展4123雌激素概述及应用11.1雌激素概述1.2雌激素的作用途径1.3雌激素的应用1.1雌激素概述雌激素是一种类固醇激素,在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素转化而来的,外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。雌激素呈脂溶性,其靶组织众多,包括生殖系统、骨骼、心血管等。目前在人体内发现的雌激素有3种:雌二醇、雌酮和雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。1.2雌激素的作用途径雌激素
2、与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径:基因组和非基因组途径。基因组途径ER介导的基因组途径包括雌激素作用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的雌激素作用元件(estrogenresponseelement，ERE)的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。非基因组途径雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进行反应。雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内Ca2+和NO水平增加，
3、以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。1.3雌激素应用1.雌激素治疗更年期综合症2.雌激素的抗骨质疏松作用3.雌激素对心血管系统疾病的作用4.雌激素的神经保护作用雌激素受体概述及功能22.1雌激素受体（ER）概述2.2雌激素受体结构及分布2.3ER信号通路模式2.4ER在肿瘤发生中的作用2.1雌激素受体概述雌激素受体(estrogenreceptor，ER)是固醇类激素受体蛋白超家族成员之一，分布于许多组织，介导了大部分已知的雌激素效应。ER：核内雌激素受体(nER)膜上雌激素受体(mER)2.2雌激素受体结构目前认为E
4、R存在2种亚型，ERα和ERβ，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。以人为例:ERα基因由140kb以上的碱基对组成,ERα蛋白含595个氨基酸,Mr=64kD。ERβ基因由约40kb碱基对组成,ERβ蛋白由530个氨基酸组成,Mr=59.2kD。A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。C区：为DNA结合域（DBD）。D区：具有稳定DBD的DNA结合作用。E/F区：称为配体结合域(LBD)。E区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依赖转录功能区AF-2等。F区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分。ERα和ERβ在DBD和AF
5、-2序列上高度一致(96%)，而在AF-1和N末端一致性低(30%)。雌激素受体的分布从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的mRNA表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中ERβ的mRNA表达水平较高。目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。2.3ER信号通路模式2.3.1nER介导的信号通路1）经典的ERE模式无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90
6、结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇(E2)与ER结合后，引起ER构象变化，Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A2）非配体依赖的基因组模式在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内信号途径诱导nER与ERE结合以调节基因的转录。各种生长因子(GF)通过GF受体→Ras→Raf→MEK→MAPK磷酸级联反应，使nER磷酸化而激活。B3）非ERE依赖的基因组模式雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的转录，研究发现
7、这些基因启动子中含有AP1、SP1、NF-κB等蛋白结合位点，提示nER可能通过与AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质-蛋白质的相互作用，进而调节靶基因转录。CVarioussignalingpathwaysarepotentiallyactivatedbybindingofE2tomembraneERs.TheseincludeCa2+flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,andSrckinase.Theseactivatingeventscanbeclassifiedintothreemainsignalingpathway
8、s,theRas-Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKAmodul
