il12重组载体的抗肿瘤作用论文

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1、IL12重组载体的抗肿瘤作用论文【关键词】白细胞介素12遗传载体抗肿瘤药综述细胞因子疗法为临床治疗肿瘤提供了一种安全可行的方法，在目前肿瘤治疗中占有一定地位，已经展示出良好的应用前景。在目前发现的细胞因子中，白细胞介素12（IL12）是对体内免疫活性细胞诱导和调节作用最强、范围最广的一种细胞因子，是最有效的抗肿瘤细胞因子之一。由于直接注射IL12的副作用，介导IL12基因转移进行肿瘤基因治疗是近年的研究热点。近年来，其重组载体被越来越多地应用于临床，使它的作用更好地得到了发挥。本文就IL12的分子结构特征、生物学功能、抗肿瘤作用及IL12重组载体应用的研究作一综述。1

2、IL12的分子结构特征IL12主要是由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞产生的一种异二聚体细胞因子.freelIL12基因的重组腺病毒载体，从而从根本上克服了细胞内同源重组法的种种缺陷。SEGAL等8将mIL12cDNA以重组腺病毒为载体，瘤内直接注射，发现可显著抑制肿瘤生长以及促进肿瘤转移灶明显消退，显著延长存活时间，而且激发了机体持久的免疫力。组织学观察，肿瘤组织纤维化并伴有严重的炎症反应，瘤组织内浸润的细胞主要为淋巴细胞以及一些巨噬细胞和中性粒细胞。腺病毒载体的缺陷是容易诱发机体产生免疫反应7。4.1.3其他的病毒载体其他的病毒载体系统如腺相关病毒载体(

3、AAV)以及重组鸟痘病毒载体(ALVAC)介导的IL12基因治疗方案亦显示出良好的疗效。尤其是ALVAC载体，由于其感染宿主范围广，高效表达外源基因，不在哺乳动物细胞内复制，更不会整合于宿主细胞，因而可以安全地用于人体。另外，由于ALVAC/IL12不能整合于宿主基因组中，一次注射，IL12在局部的表达仅能维持有限的时间，因而需要反复瘤内注射8。RAKHMILEVICH等将载有IL12DNA的质粒用基因枪轰击肿瘤生长部位，引起肿瘤消退。在致瘤后每3或4d注射一次，剂量为每次50μg，注射5～6次后测各种指标。这种方法的优点是：所携带的IL12基因能较长时间的表达(15

4、～30d);与其他方法相比基本没有副作用;所引起的NK细胞活性较其他方法高3～4倍。不足的是IL12表达的量较其他方法低一些，但这种方法安全有效，简便，而且适用范围广泛，有望得到进一步完善。直接瘤内注射质粒DNA，一方面可避免载体本身病毒蛋白诱发局部免疫反应对病毒载体的清除；而瘤内注射表达细胞因子的质粒DNA，既可提高病灶局部细胞因子相对浓度，又可降低细胞因子引起的全身副作用，从而产生更好的抗肿瘤效应。质粒载体一般为5.0～7.0kb。4.2将编码IL12的DNA克隆入放射处理后的肿瘤细胞或其他细胞收获自体或异体的肿瘤细胞或成纤维细胞，体外转染携带IL12基因的载体，再重

5、新移植给病人。以自体纤维母细胞为靶细胞转染IL12基因，扩增后直接注入体内；或者与自体肿瘤细胞混合，经外照射后作为肿瘤瘤苗输回人体。在随后进行的临床Ⅰ期试验中，将转染IL12基因的自体纤维母细胞注射于6例黑色素瘤和乳癌病人肿瘤4周，每周1次，结果显示，细胞每天产生300～400mg/L的IL12，诱导CD4+、CD8+细胞浸润和CD30的高表达以及大量指状细胞的出现5。4.3利用携带IL12基因的病毒或非病毒载体感染或转染肿瘤细胞利用相关重组蛋白和不同的病毒及非病毒转染基因后所表达的IL12都能表现出相当的抗肿瘤活性。在加强肿瘤免疫方面，由于IL12能够诱导NK细胞

6、和T细胞的增殖和活化，因而在免疫应答中起着桥梁的作用。转染携带相关基因腺病毒或逆转录病毒后的肿瘤细胞、DC、肿瘤成纤维细胞都可局部分泌IL12，发挥较好的抗瘤效果15。腺病毒介导的协同表达IL12和协同刺激分子B71可消退高免疫性的转移和非转移肿瘤。与单独病毒介导的IL12相比，瘤内注射腺病毒介导的IL12/B71可延长肿瘤免疫应答，可完全消退动物模型中80%的肿瘤16。IL12重组载体的转基因治疗今后发展方向主要有:增加基因转染的效率；肿瘤特异主动基因的研究；长期表达及可调控的载体；与其他免疫和非免疫抗癌治疗联合应用。关于IL12重组载体的抗肿瘤基因治疗，已进

7、展到Ⅱ期临床试验阶段。目前总的治疗趋势为单一治疗向联合治疗方案过渡，单一基因治疗向联合多种不同的基因治疗方案过渡。相信随着分子生物学及基因工程技术的进一步发展，IL12重组载体抗肿瘤基因治疗的应用会取得更令人满意的结果。【