镍与多基因致癌作用论文

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1、镍与多基因致癌作用论文镍是人类生产、生活中的重要金属和人体必需微量元素,同时也是一种多系统、多器官、多细胞毒物。镍化合物已被确认为人类确证致癌物。许多报道认为:镍进入细胞后主要通过自由基作用、DNA-蛋白质交联及碱基甲基化等遗传、非遗传方式致癌[1-5]。我们就镍致癌过程中的多基因变异研究进行回顾,为镍的分子致癌机制研究提供参考。一、镍与原癌基因的激活就其本质而言,原癌基因是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因,对细胞的正常生长有极其重要的作用。当其发生突变或异常表达时,就成为导致细胞恶变的癌基因[6]。在镍的致癌

2、机制中,研究最多的是c-myc、c-ras、c-jun、c-fos癌基因和NFκB蛋白基因。1.myc基因:myc基因表达DNA结合蛋白,分布于核内.freelyc只在细胞分裂早期增加,而在许多癌细胞中均见到其异常表达。Sunderman等[7]在雄性Fisher-344大鼠单侧肾脏注射20mgαNi3S2后,观察到肾癌及多种肉瘤,肿瘤细胞中染色体畸变多见,DNA斑点杂交和图像分析表明:N-myc基因表达明显增强,超出正常细胞6倍。说明Ni3S2明显诱导myc原癌基因的扩增。2.ras癌基因:ras癌基因由4个外显

3、子组成,编码p21蛋白,它定位于细胞膜内侧,其功能与G蛋白类似,是细胞内重要的信息传导分子。多数癌细胞ras通道被不正常激活。Haugen[8]及Kaol/L镍的抵抗力(故称B200细胞)。作者研究了镍对B200细胞和野生型3T3细胞AP-1的DNA结合活力,结果发现野生型3T3细胞AP-1的DNA结合力比B200细胞强。由于AP-1基因是c-fos和c-jun的二聚体,故作者随后用Northernblot法分析了c-fos和c-jun的表达,取得了与上述一致的结果。c-jun和c-fos在野生型3T3细胞中表达要

4、强,而B200细胞表达很低。说明镍能诱导转录因子AP-1(jun/fos)的表达。4.NFκB蛋白基因:NFκB蛋白是结合于增强子的调控蛋白,参与多种细胞因子的活化。镍能诱导该调控蛋白的表达。Konstantin等[12]在比较B200细胞和野生型3T3细胞对镍的不同反应的实验中发现镍对NFκB蛋白有诱导作用。二、镍与抑癌基因的失活抑癌基因与癌基因是一对矛盾的统一体,控制着细胞的生长和分化。在正常细胞中,抑癌基因通常处于一定程度的表达;而在肿瘤细胞中,抑癌基因经常丢失或失活。镍的致癌过程与Rb和p53等多种抑癌基因

5、的失活密切相关。1.p53基因:在镍诱发的人肾上皮恶性转化细胞中,Haugen等[13]观察到p53基因的第238个密码子上有T→C的颠换突变,即TGT→CGT(Cys→Arg)。Mahle等[14]用镍转化人肾上皮细胞,用p144D6、pYNZ22.1和pYNH37.3探针发现恶变细胞17号染色体短臂(17p)缺失。由于p53基因定位于17号染色体短臂,且p53基因变异常伴17号染色体缺失,故用PCR扩增p53基因,DNA测序发现了其238位密码子T→C的突变。Harty等[15]对职业接触镍化合物的肺癌患者病理

6、标本进行基因分析,发现p53基因的5~8外显子存在着G∶C→T∶A型颠换突变。2.Rb基因:Rb基因最早在视网膜母细胞瘤的患者中发现缺失,随后发现它有重要的抑癌功能。镍的致癌作用也与Rb基因的变化有关。Lin等[16]用晶体硫化镍处理人成骨细胞(HOS),使HOS细胞发生恶性转化。他们发现:恶变细胞中Rb蛋白(pRb)不能进行磷酸化,不能与SV40大T抗原形成复合物,而只能次磷酸化;当通过Rb表达载体将正常Rb基因转入镍转化的HOS细胞后,该细胞又具有正常表型,呈现接触抑制,且表达的pRb能被磷酸化。说明镍转化细胞

7、中Rb基因失活了。3.衰老基因:Catherine等[17]发现镍转化的中国仓鼠细胞X染色体长臂(xq)发生完全丢失,细胞获得不死性,并可在裸鼠身上致瘤。将正常细胞的X染色体经微细胞融合技术转入转化细胞后,这些细胞出现死亡。由于X染色体上存在多个衰老基因,推测是镍引起X染色体上衰老基因的失活。Deborah等[18]则在镍转化的叙利亚仓鼠皮肤细胞(SHD)里发现衰老基因的失活,观察到是X染色体上的亚显微间隙基因缺失(sub-microscopicinterstitialgeicdeletion)所致。4.血小板反应

8、蛋白(thrombospondin)基因:血小板反应蛋白是一种可接受促分裂原的钙结合蛋白,对血栓块有稳定作用。它在肿瘤发生学上的意义在于能够阻止肿瘤,具有抑制作用,故被认为也是抑癌基因[19]。Salnikoyc基因表达比正常细胞高6倍以上[7],与人HL-60细胞N-myc基因扩增时见到的细胞遗传学变化一致。4.碱基甲基化及染色质浓缩:基因的甲基化状态是调

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