镍与多基因致癌作用

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1、镍与多基因致癌作用镍是人类生产、生活中的重要金属和人体必需微量元素，同时也是一种多系统、多器官、多细胞毒物。镍化合物已被确认为人类确证致癌物。许多报道认为：镍进入细胞后主要通过自由基作用、DNA-蛋白质交联及碱基甲基化等遗传、非遗传方式致癌［1-5］。我们就镍致癌过程中的多基因变异研究进行回顾，为镍的分子致癌机制研究提供参考。　　一、镍与原癌基因的激活　　就其本质而言，原癌基因是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，对细胞的正常生长有极其重要的作用。当其发生突变或异常表达时，就成为导致细胞恶变的癌基因［6］。在镍的致癌机制中，研究最多的是

2、c-myc、c-ras、c-jun、c-fos癌基因和NFκB蛋白基因。　　1.myc基因：myc基因表达DNA结合蛋白，分布于核内，参与RNA的加工、细胞周期调节及细胞分化。正常细胞中通常myc只在细胞分裂早期增加，而在许多癌细胞中均见到其异常表达。Sunderman等［7］在雄性Fisher-344大鼠单侧肾脏注射20mgαNi3S2后，观察到肾癌及多种肉瘤，肿瘤细胞中染色体畸变多见，DNA斑点杂交和图像分析表明：N-myc基因表达明显增强，超出正常细胞6倍。说明Ni3S2明显诱导myc原癌基因的扩增。　　2.ras癌基因：ras癌基

3、因由4个外显子组成，编码p21蛋白，它定位于细胞膜内侧，其功能与G蛋白类似，是细胞内重要的信息传导分子。多数癌细胞ras通道被不正常激活。Haugen［8］及Kaol/L镍的抵抗力(故称B200细胞)。研究了镍对B200细胞和野生型3T3细胞AP-1的DNA结合活力，结果发现野生型3T3细胞AP-1的DNA结合力比B200细胞强。由于AP-1基因是c-fos和c-jun的二聚体，故随后用Northernblot法分析了c-fos和c-jun的表达，取得了与上述一致的结果。c-jun和c-fos在野生型3T3细胞中表达要强，而B200细胞表

4、达很低。说明镍能诱导转录因子AP-1(jun/fos)的表达。　　4.NFκB蛋白基因：NFκB蛋白是结合于增强子的调控蛋白，参与多种细胞因子的活化。镍能诱导该调控蛋白的表达。Konstantin等［12］在比较B200细胞和野生型3T3细胞对镍的不同反应的实验中发现镍对NFκB蛋白有诱导作用。　　二、镍与抑癌基因的失活　　抑癌基因与癌基因是一对矛盾的统一体，控制着细胞的生长和分化。在正常细胞中，抑癌基因通常处于一定程度的表达；而在肿瘤细胞中，抑癌基因经常丢失或失活。镍的致癌过程与Rb和p53等多种抑癌基因的失活密切相关。　　1.p53基

5、因：在镍诱发的人肾上皮恶性转化细胞中，Haugen等［13］观察到p53基因的第238个密码子上有T→C的颠换突变，即TGT→CGT(Cys→Arg)。Mahle等［14］用镍转化人肾上皮细胞，用p144D6、pYNZ22.1和pYNH37.3探针发现恶变细胞17号染色体短臂(17p)缺失。由于p53基因定位于17号染色体短臂，且p53基因变异常伴17号染色体缺失，故用PCR扩增p53基因，DNA测序发现了其238位密码子T→C的突变。Harty等［15］对职业接触镍化合物的肺癌患者病理标本进行基因分析，发现p53基因的5～8外显子存在着

6、G∶C→T∶A型颠换突变。　　2.Rb基因：Rb基因最早在视X膜母细胞瘤的患者中发现缺失，随后发现它有重要的抑癌功能。镍的致癌作用也与Rb基因的变化有关。Lin等［16］用晶体硫化镍处理人成骨细胞(HOS)，使HOS细胞发生恶性转化。他们发现：恶变细胞中Rb蛋白(pRb)不能进行磷酸化，不能与SV40大T抗原形成复合物，而只能次磷酸化；当通过Rb表达载体将正常Rb基因转入镍转化的HOS细胞后，该细胞又具有正常表型，呈现接触抑制，且表达的pRb能被磷酸化。说明镍转化细胞中Rb基因失活了。　　3.衰老基因：Catherine等［17］发现镍转

7、化的中国仓鼠细胞X染色体长臂(xq)发生完全丢失，细胞获得不死性，并可在裸鼠身上致瘤。将正常细胞的X染色体经微细胞融合技术转入转化细胞后，这些细胞出现死亡。由于X染色体上存在多个衰老基因，推测是镍引起X染色体上衰老基因的失活。Deborah等［18］则在镍转化的叙利亚仓鼠皮肤细胞(SHD)里发现衰老基因的失活，观察到是X染色体上的亚显微间隙基因缺失(sub-microscopicinterstitialgeicdeletion)所致。　　4.血小板反应蛋白(thrombospondin)基因：血小板反应蛋白是一种可接受促分裂原的钙结合蛋白

8、，对血栓块有稳定作用。它在肿瘤发生学上的意义在于能够阻止肿瘤，具有抑制作用，故被认为也是抑癌基因［19］。Salnikoyc基因表达比正常细胞高6倍以上［7］，与人HL-60细胞N-myc基因