环氧化酶2和e钙黏素与胰腺癌的关系

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1、环氧化酶2和E钙黏素与胰腺癌的关系【关键词】环氧合酶－2；E钙黏素；胰腺癌　　0引言　　环氧化酶2（Cyclooxygenase2,COX2）在大多数人类肿瘤中过表达，其过表达与多种肿瘤的浸润、淋巴结转移和预后不良有关[1]；E钙黏素（Ecadherin，Ecad）在介导上皮细胞的正常粘附、连接中发挥重要作用[2]，E钙黏素在胰腺癌组织中可见异常的表达、低表达或不表达，这种表达上的差异可能反映了E钙黏素介导的细胞粘附功能的改变，且与肿瘤的分化程度和分期有显著关联。COX2和E钙黏素

2、表达和功能的改变在胰腺癌的进展中有着重要的作用，实验证明，COX2可能通过影响E钙黏素的生成，来增强肿瘤细胞的浸润能力，所以研究COX2和E钙黏素与胰腺癌的关系具有重要意义。　　1COX2　　1.1COX2的生物学特征和功能　　环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜，它有两种同工酶：COX1和COX2，两种同工酶有60%同源，核心序列有70%同源，尤其有催化活性的氨基酸位点在COX1和COX2高度保守。但是，它们在表达调控及定位

3、分布方面有明显不同：COX1被认为是“看家基因”，在大多数组织中均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃粘膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集；COX2为诱导酶，早期诱导迅速应答因子，在正常组织中水平很低，亦称为“迅速反应基因”，主要是转录的调控，其中启动子及其活性对转录调控有重要意义。近十年来大量研究表明，COX2的过度表达与肿瘤的发生，特别是消化系统肿瘤的发生、发展密切相关。COX2呈诱生性表达，致癌剂、表皮生长因子、转化生长因子－β等均可诱导COX2表达[3]，非甾体类抗炎药（NSAID）

4、，糖皮质激素等可抑制COX2表达。因此调节COX2基因表达的过程极为复杂，涉及细胞信号传导系统的诸多方面。　　许多恶性肿瘤组织中均可见COX2的高表达[4]。Ohno等[5]研究发现，胃癌组织中COX2的表达明显高于正常胃粘膜，且与肿瘤浸润深度有关，提示COX2与恶性肿瘤的发展密切相关。另有研究[6]表明，COX2表达与宫颈癌、膀胱癌等肿瘤的不良预后密切相关。COX2在转移或原发肿瘤组织的新生血管内皮细胞中亦有高表达[7]。Masferrer等[8]发现COX2在胰腺癌组织及附近组织血管内皮

5、细胞也有阳性表达，COX2与血管生成的具体关系有待进一步研究。　　COX2基因对肿瘤形成的作用机制有以下几个方面：(1)COX2基因过度活跃，抑制细胞凋亡；(2)促进血管生成，COX2促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管生长，加快肿瘤的生长和转移；(3)提高前列腺素类的产物，COX2催化形成的前列腺素具有调节炎症和抑制机体对肿瘤细胞局部免疫的作用；(4)影响E钙黏素的生成，提高肿瘤细胞的侵袭力[9];(5)催化氨基酸形成具有诱变作用的丙二醛，直接激活癌基因或引起p53等抑癌基因突变，均可使COX2的表

6、达水平增高，催化形成大量的前列腺素，导致细胞增殖[10]。　　1.2COX2与胰腺癌　　Koshiba等报道[11]，COX2在胰腺癌细胞中高表达，体内、外的实验显示，由COX2过度表达引起前列腺素增加在胰腺肿瘤的形成和化学预防方面起重要作用。Kasper等[12]研究证实，50%的胰腺癌患者中COX2和iNOS有高表达。Hans等发现COX2在胰腺癌中的表达率为74.5%，而在癌旁的非肿瘤胰腺组织中未见表达；COX2的表达与病理学分级、患者的性别、年龄、肿瘤的大小、部位无关(P>0.05

7、)，而与临床分期和淋巴结转移呈密切正相关(Ｐ<0.05)。由此可见，COX2可能在胰腺癌的发生、发展、肿瘤的浸润和转移中起重要作用，COX2的过表达可能是反映胰腺癌预后的有用指标[13]。　　2E钙黏素　　2．1E钙黏素的生物学特征和功能　　肿瘤转移抑制基因E钙黏素(Ecad)是一种跨膜糖蛋白，是钙依赖性粘附分子，广泛分布于各类上皮细胞。其细胞外区通过识别组氨酸丙氨酸缬氨酸三肽序列结构域而触发同种上皮细胞间的粘附，决定了Ecad嗜同结合的特性，所以Ecad可使瘤细胞保持密切接触，难

8、以脱离原发部位进入周围组织和脉管，具有肿瘤转移抑制作用，是一个重要的肿瘤转移抑制基因。近年来的研究发现许多恶性上皮肿瘤的侵袭转移与Ecad的表达及功能障碍有关[14]。人类Ecad基因定位于第16号染色体长臂(16ｑ22.1)上，其基因组长100kb，含有16个外显子，此基因编码分子量为120kD的细胞表面跨膜糖蛋白。Ecad的功能是介导细胞粘附和信号转导，参与调节组织发生和形态分化，在许多上皮组织形成和维