纳洛酮脑保护作用的研究现状论文

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1、纳洛酮脑保护作用的研究现状论文纳洛酮是通过受体非特异的竞争性拮抗剂,对所有内源性阿片肽受体均有拮抗作用。其为高脂溶性,能通过血-脑屏障。自1981年Baskin等报道纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害后,有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视1。在严重应激状态下,机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降、脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等。实验结果证实,纳洛酮对神经细胞有保护作用,并可促进神经系统功能恢复,改善预后。现将纳洛酮对神经保护作用的相关研究进展综述如下。1纳洛酮的神经保护机制1.1逆转脑

2、外伤后脑组织内钙离子及兴奋性氨基酸的升高细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节.freelia/refusion,I/R)所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤,恢复线粒体活性或能量代谢7。此外Shibata等发现,μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏,因而显示有神经保护作用。相反,吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用,对神经细胞起保护

3、作用8。血管内或腹膜内给予纳洛酮可使脑组织纪律血流量增加,改善脑组织的能量供应来源,对中枢神经系统能量状况的改善有益。1.3降低体内自由基水平有研究结果显示,体内氧自由基蓄积能引起脑组织缺血再灌注损伤,其证据是:(1)缺血再灌注组织中脂质过氧化物含量增多;(2)用氧自由基清除剂SOD等可明显减轻缺血再灌注损伤;(3)给动物注射能产生氧自由基的次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶能引起与缺血再灌注损伤类似的变化9。缺血再灌注损伤中氧自由基产生主要来自有氧代谢的线粒体呼吸链过程中。此外呼吸链中的成分也都能产生。线粒体生成的氧自由基约有20

4、%未被线粒体SOD岐化而逸出线粒体外,岐化生成的H2O2也易逸出线粒体进入胞质。在缺血尤其是再灌注时,由于机体产生大量自由基以及清除自由基能力的降低,过量的自由基攻击细胞膜形成脂质过氧化物,从而使膜离子转运紊乱,导致膜钙通透性增高。缺血再灌注诱发氧自由基过量形成,导致机体氧化-抗氧化机制失衡,最终造成细胞及脏器的损伤。近期实验结果的直接和间接证据表明,氧自由基在缺血再灌注时由于代谢反应的衰竭而升高。而且,自由基清除剂、抗氧化酶等在缺血再灌注脑损伤时减少。因为在短暂缺血损伤时氧自由基的潜在参与,伴随着脑组织缺血再灌注损伤,

5、它将表现为抗氧化酶激活的特征7。纳洛酮能降低脑组织缺血再灌注损伤后的过氧化物等自由基的产生。另外,应用纳洛酮后,缺血再灌注损伤后脑组织内Mn-SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性也明显降低,而这些酶在缺血再灌注损伤后通常是异常升高的。一般认为,当缺血再灌注损伤后氧自由基的改变激发了周围组织细胞的代偿性反应机制,即抗氧化酶活性相应增加,从而达到两者在体内的平衡;抗氧化酶活性下降可以显示受损组织内代谢性自由基产物减少。纳洛酮减少体内自由基水平,是因为纳洛酮能有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶对过度升高的自由基清除抑

6、或是纳洛酮本身能减少自由基的产生,或者是纳洛酮恢复受损组织的代谢反应的结果,仍无明确定论7。纳洛酮对动物局灶脑缺血模型有神经保护作用,纳洛酮也可增加脑血流量,减少脑缺血时间,增加脑缺血动物的存活率。目前研究结果证实:(1)纳洛酮显著减少梗死面积的作用是与其恢复脑缺血再灌注后线粒体活性有关,纳洛酮对由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶活性改变的影响,对过度产生的自由基是防御或代偿的反应;(2)纳洛酮能够降低缺血再灌注损伤早期细胞外丙酮酸水平,增加乳酸/丙酮酸比值,从而改善和保护生物能量代谢,据此导致减少自由基从线粒体电子传递链

7、外漏;(3)纳洛酮最主要的作用可能是减少自由基的产生7。1.4抑制小胶质细胞的活化及炎症介质的产生中枢神经系统的炎症反应与神经退行性病变的发生密切相关,如Alzheimer病、多发性硬化、AIDS性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化及创伤后脑缺血损伤。在这些疾病发病过程中,大脑定居的免疫细胞——小胶质细胞发挥了重要作用。大量研究结果证实,活化的小胶质细胞产生大量的NO、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-β)、自由基及类花生酸类物质(eicosanoids)等炎症因子和潜在的细胞毒性因子,引发的中枢神经系统炎症反应是神

8、经变性疾病发展早期主要事件,过量生成/积聚的炎症因子与神经细胞死亡有关10。因此,抑制小胶质细胞活性被认为是研究神经保护策略中的主要焦点之一。细菌内毒素脂多糖(LPS)能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子,从而引起神经元的损伤。因此,常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神

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