纳洛酮脑保护作用的研究现状

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时间:2018-08-26

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1、纳洛酮脑保护作用的研究现状纳洛酮是通过受体非特异的竞争性拮抗剂,对所有内源性阿片肽受体均有拮抗作用。其为高脂溶性,能通过血-脑屏障。   自1981年Baskin等报道纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害后,有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视[1]。在严重应激状态下,机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降、脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等。实验结果证实,纳洛酮对神经细胞有保护作用,并可促进神经系统功能恢复,改善预后。现将纳洛酮对神经保护作用的相关研究进展综述如下。1纳洛酮的神经保

2、护机制1.1 逆转脑外伤后脑组织内钙离子及兴奋性氨基酸的升高   locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制

3、中的一个关键环节,这一观点已成为人们的共识。细胞内钙([Ca2+]i)升高既是脑损伤的后果,同时又是进一步脑损伤的始动因子,甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。脑缺血发生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去极化,导致电压门控钙通道开放,与此同时兴奋性氨基酸(EAA)也在细胞外大量堆积,激活其在细胞膜上的受体,使受体门控钙通道也开放,这两个途径造成细胞外钙离子内流;由于生物膜的受损,线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加,即细胞内钙释放也增加。而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常

4、的将细胞内多余的钙离子泵出,细胞内钙池也不能重新储存钙离子,即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用,最终造成[Ca2+]i升高这一结局,又被称为“细胞内钙超载”[2]。有研究结果表明,一氧化氮(NO)的合成以及EAA的神经毒性作用也与[Ca2+]i升高有密切关系。脑外伤后,由于血-脑屏障破坏,神经细胞及血浆中的兴奋性氨基酸进入神经细胞间隙,导致N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体闸门钙通道开启,大量钙离子进入细胞内,最终致细胞破坏[3]。Faden等报道脑外伤后脑组织钙、谷氨酸和天门冬氨酸含量均

5、明显升高[4]。内皮素(ET)是目前发现最强烈的血管收缩因子,脑外伤后,脑组织局部缺血缺氧、血栓形成及应激性肾上腺素(AD)增高都可刺激血管内皮细胞分泌ET,ET和神经细胞膜上ET受体结合后,可激活细胞上磷脂酶A2(PLA2)和气磷脂酶C(PLC)等,加速花生四烯酸的代谢,产生大量自由基,引起神经细胞损害。Rysard等研究发现,阿片受体促效剂能显著增加海马神经细胞内自发的细胞内钙振荡幅度,而纳络酮通过NMDA受体和L-型钙通道可拮抗这一作用[5]。此外,Yang等发现,吗啡对T-型钙通道电流的影响可被纳洛酮

6、所阻断,这一作用是与纳洛酮对μ-受体的拮抗作用有关[6]。纳洛酮通过竞争性拮抗内源性阿片肽受体,同时对细胞膜有稳定作用,能抑制花生四烯酸代谢,促进SOD生成,阻止脂质过氧化,提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+内流,使各种病理损害的最后通路被阻断,这可能是脑保护作用的主要机制。1.2 改善神经细胞的生物能量代谢   中枢神经系统细胞的产能和做功都有独特的特点,做功的最大特点是几乎不涉及机械功和外分泌活动;产能的最大特点是对能量的来源,即氧和供能的底物(葡萄糖)的供应失调异常敏感。这提示血糖的高低和血氧

7、饱和度是决定神经细胞产能过程的两大要素,而氧又是脑组织代谢产能的关键因素。大脑缺血导致低氧和低葡萄糖供应,并减少ATP的产生。很多依赖ATP的过程,如对维持代谢和离子内环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受到损害。能量代谢的水平,如丙酮酸和乳酸也受到严重的影响。因此,乳酸、丙酮酸及其比例(L/P)的变化常作为实验动物和临床研究脑缺血的重要生化指标。纳洛酮通过恢复脑缺血再灌注介导的细胞外积累的乳酸,减少丙酮酸并增加L/P之比,表明其有明显的恢复能量代谢的作用。纳洛酮也能通过影响脑缺血再灌注损伤(ischemia/r

8、efusion,I/R)所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤,恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外Shibata等发现,μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏,因而显示有神经保护作用。相反,吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用,对神经细胞起

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