慢性心力衰竭时内皮舒张功能障碍的发生机制论文

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1、慢性心力衰竭时内皮舒张功能障碍的发生机制论文王庆元樊玉洁马风妹【关键词】心力衰竭【关键词】心力衰竭；内皮细胞；血管重塑慢性心力衰竭(ChronicHeartFailure，CHF)是多数心脏及大血管疾病不可避免的最终结局，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20％，但死亡率却占40％，提示预后不良。CHF致病机制异常复杂，某些方面至今还不十分明确。近年来研究表明.freel-dependentVasodilation，EDD)功能减退在CHF的发病过程中起着十分重要的作用，可能是C

2、HF患者病情恶化的重要因素之一，加强其防治可望对CHF患者产生良好影响。目前认为，内皮功能不全的发生除了主要与一氧化氮（NitricOxide，NO)合成减少和(或)灭活增加有关外，内皮源性收缩因子合成与分泌增加、血管结构重塑、血管壁粘附性增高以及血管内皮细胞凋亡等因素亦参与其中，现综述如下。1内皮细胞表面受体及受体后信息传递系统异常Ontkean等［１］制造急性心肌梗死并发心力衰竭的动物模型发现，模型组大鼠主动脉对非受体介导的血管扩张剂A23187的反应与假手术组相似，而对Ach刺激诱发的舒张反应较假手术组减弱。Hirooka等研究CHF患者

3、桡动脉内皮舒张功能时发现，与正常对照组比较，Ach诱发的前臂血流反应CHF组明显减弱，而P物质与SNP诱发的前臂血流反应两组无统计学差别。上述研究结果均表明CHF患者血管内皮表面毒蕈碱受体或受体后信息传递系统可能存在功能障碍。2左旋精氨酸／一氧化氮合成通路障碍底物左旋精氨酸在NO合成酶(NOS)的作用下生成NO。左旋精氨酸转运异常、NOS表达下调或其活性降低均可导致NO合成减少。Mendes等［２］发现心力衰竭患者组左旋精氨酸血浆浓度较正常对照组降低，二甲基精氨酸与N-单甲基精氨酸浓度明显升高，后二者对NOS可产生抑制作用，导致其活性减弱，进而

4、降低NO合成量。Kaye等对CHF患者与对照者经肱动脉输注L-精氨酸，结果发现与对照组比较，CHF组前臂L-精氨酸清除率显著降低，外周血单核细胞对L-精氨酸的摄取量明显减少，阳性氨基酸转运蛋白CAT-1mRNA表达亦显著降低。说明CHF患者EDD功能受损可能部分由于NO合成底物L-精氨酸转运障碍所致。3NO灭活增加CHF时血管紧张素转换酶（ACE)活性升高、体内氧自由基合成增加以及清除自由基能力下降均参与加速NO灭活。ACE活性升高可以促进血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成、加快缓激肽降解，导致血浆AngⅡ水平升高而缓激肽水平下降。有证据表明缓激肽参

5、与调节eNOS的表达，缓激肽水平减低与NO释放减少相关。在一项健康志愿者参与的试验中，应用缓激肽拮抗剂可以抵消ACE抑制剂的改善血流介导的内皮依赖性血管舒张作用，提示ACE抑制剂改善EDD功能的可能机制为通过缓激肽介导引起NO合成增加。另外，ACE还可以降解循环中具有刺激NO释放作用的激肽类物质。研究发现，CHF时尤其是缺血性心脏病所致CHF其氧源性自由基-超氧化物产生显著增多，主要与血管NADP氧化酶减少有关。此外，CHF患者机体清除氧自由基的能力减弱。超氧化物与NO能够相互作用，不但可以促进NO失活，而且对EDD功能具有抑制作用。多项研究已

6、证实，应用抗氧化剂如VitC［３］、VitE等可以改善CHF患者受损的EDD功能，亦间接表明CHF患者体内氧化压力升高可致EDD功能减退。4内皮源性收缩因子产生增加NO与内皮素（ET-1)是内皮细胞合成的重要的血管活性物质，二者对于维持正常的血管基础张力起关键作用。诸多研究表明，CHF患者循环ET-1水平明显升高，且其含量与心衰的严重程度密切相关。一项动物实验表明，长期应用ETA受体拮抗剂LU135252或ETA／B受体拮抗剂Bosentan，能够显著改善冠状动脉结扎所致olecule-1，ICAM-1)最为灵敏，并与炎性反应程度显著相关。体内

7、与体外实验结果均显示，炎症因子确实能够诱发内皮细胞对粘附因子的表达。与之相反，NO则可以选择性减少内皮表达粘附因子［６］。研究证实，CHF患者血浆粘附因子水平显著升高，并且浓度愈高，提示预后越差。