大蒜辣素稳定性及制备工艺研究

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1、-新疆医科大学硕士学位论文大蒜辣素稳定性及制备工艺研究研究生：冶育芳导师：李新霞教授摘要目的：在前期生物合成法及膜分离技术制备大蒜辣素的基础上，确定5mg/ml大蒜辣素注射液的制备工艺，并以稳定工艺实验室小试生产大蒜辣素注射液；考察注射液的稳定性；确定大蒜辣素注射液中杂质含量；建立大蒜辣素注射液的质量标准（草案）及起草说明。改进大蒜辣素生产工艺提高大蒜辣素稳定性。考察大蒜辣素在35℃时水、细胞培养液、血清和全血中的稳定性，为大蒜辣素体外实验及药代动力学实验提供前期研究基础。建立分子蒸馏技术纯化及浓缩大蒜辣素的方法。

2、方法：1.按建立的工艺操作规程进行十余批大蒜辣素注射液的制备，考察大蒜辣素注射液不同温度下的稳定性，按药典规定进行大蒜辣素注射液长期稳定性考察，根据测定的数据拟合动力学曲线计算半衰期（t1/2）及达到标示量下限4.5mg/ml的时间（T90%）。2.通过主成分自身对照法来确定大蒜辣素注射液中的杂质含量，依照药典的各项规定建立大蒜辣素注射液质量标准（草案）及起草说明。3.通过添加抗氧化剂、抗凝剂、低温反应和惰性气体保护等措施改进大蒜辣素制备工艺，提高大蒜辣素稳定性。4.考察大蒜辣素溶液在35℃的水、细胞培养液、血清及

3、全血中的稳定性，计算半衰期。5.生物合成大蒜辣素溶液后直接用有机溶剂提取后通过分子蒸馏进行浓缩和纯化，获得大蒜辣素溶液，对产物进行鉴定。结果：1.经多批次5mg/ml大蒜辣素注射液的合成完善了制备工艺，大蒜辣素注射液在0~4℃储存4.1个月是稳定的。2.主成分自身对照法结果显示大蒜辣素注射液中杂质含量为6.0%~7.0%，根据多批次产品的结果建立了大蒜辣素注射液质量标准（草案）及起草说明。3.加入抗氧化剂和抗凝剂，均提高大蒜辣素溶液稳定性，其中大蒜辣素/乙醇（40%）溶液稳定性达到8.3个月。4.大蒜辣素溶液35℃

4、时在细胞培养液中的半衰期为52.90小时、血清的半衰期为42.78小时及全血的半衰期为14.38小时。5.分子蒸馏技术纯化及浓缩大蒜辣素溶液的条件为进料速度10ml/min，刮板速度40r/min，冷却温度3.0℃，真空度10-1torr；大蒜辣素的浓度达到538mg/ml，通过折光测定、NMR及HPLC鉴定，确认是大蒜辣素的结构。结论：本文确立了5mg/ml大蒜辣素注射液实验室小试生产工艺，为动物药效学提供了实验样品。按照规定建立了大蒜辣素注射液质量标准（草案）。通过生产工艺改进，大蒜辣素的稳定性均超过6个月，大

5、蒜辣素在体1---新疆医科大学硕士学位论文外实验条件下的稳定性数据为药效学实验和药动学实验奠定了基础。分子蒸馏纯化和浓缩大蒜辣素的技术，为进一步扩大生产规模和对照品制备提供了可能。关键词：蒜氨酸；蒜酶；大蒜辣素；稳定性；分子蒸馏---2---新疆医科大学硕士学位论文StudyontheStabilityandPreparationofAllicinPostgraduate:YeYufangSupervisor:Prof.LiXinxiaAbstractObjective:Basedonbiosynthesismet

6、hodandmembraneseparationtechniqueforallicin,tostabilizesynthesistechnologyforallicininjectionof5mg/ml.Investigatingtheimpurityandstabilityofallicininjection.Thespecificationsofallicininjectionwillbeestablished.Toextendthestabilityofallicininjectionbyimprovingo

7、ftechnology.Toprovidepreliminarydataforinvitropharmacokineticexperimentofallicin.Utilizingthetechnologyofmoleculardistillationtopurifyandconcentrateallicin.Methods:1.Astablesynthesistechnologyforallicininjectionof5mg/mlwasestablishedaccordingtothestandardproce

8、dures.ThestabilityofallicininjectionwasinvestigatedbasedontheCh.P.Itshalflifeperiod(T1/2)andthe90%lifeperiod(T90%)wasdeterminedkineticequation.2.Impurityofallicininjectionwasdeterm