内皮源性心血管活性物质与心血管疾患

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1、内皮源性心血管活性物质与心血管疾患关键词：内皮源性心血管活性物质一氧化氮(NO)内皮素(ET)血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)缓激肽前列环素(PGI2)腺苷心血管疾患　　内皮源性心血管活性物质是指血管内皮细胞分泌的对心肌收缩力、心率、血管张力等有影响的物质，包括一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、缓激肽、前列环素(PGI2)、腺苷等。由于这些物质大多数在局部发挥作用，所以尤以心脏分泌的心血管活性物质更为重要。心脏冠状动脉内皮细胞和心内膜内皮细胞均能分泌心血管活性物质。目前已知内皮分泌的心血管活性物质对心血管系统功能具有重

2、要调节作用，并参与多种心血管疾病的病理生理过程。本文对内皮分泌的心血管活性物质的作用及其与各种心血管疾患的关系等做一综述。　　1　一氧化氮(NO)　　1.1　来源　NO来源于血管内皮上L-精氨酸的氨基端，在一氧化氮合成酶(NOS)作用下被合成。目前已知有3种一氧化氮合成酶的亚型［1］。第一种亚型称为组成型一氧化氮合成酶(cNOS)，主要存在于血管内皮细胞膜上，它发挥作用需钙离子、钙调素、还原型谷胱甘肽(NADPH)等作为辅因子。第二种亚型称为可诱发型(iNOS)，主要存在于激活的巨噬细胞中，其发挥作用不需钙离子和钙调素的参与。第三种亚型

3、主要存在于中枢神经系统中。许多生理和化学因素可刺激NO的合成。血流周期性变化使血管内皮上承受的剪切力，是促使NO合成和释放的最重要因素。此外，乙酰胆碱、缓激肽、组胺、P物质、三磷酸腺苷、去甲肾上腺素、中度缺氧等均可使NO释放增加。N-甲基精氨酸通过对NOS的竞争性抑制作用，使NO合成减少。各种氧自由基可迅速清除NO。NO半衰期很短，只有几秒至几十秒。NO从内皮释放后迅速在细胞外液中弥散，并与血管平滑肌上受体结合，使鸟苷酸环化酶激活，环磷酸鸟苷(cGMP)含量增加，从而发挥其生理活性。　　1.2　对心血管系统影响　cGMP通过激活蛋白酶，

4、使多种蛋白磷酸化，从而引起舒血管效应。cGMP能促进细胞内Ca2+外流和肌浆网摄取Ca2+增加，并能减少三磷酸肌醇产生，使Ca2+内流减少。这些均使细胞内Ca2+减少，引起血管舒张。NO可使传导血管、阻力血管、冠状动脉扩张，使心脏前后负荷减少，冠脉灌注增加。　　近年来有关NO对心肌收缩力的影响研究较多。NO作用于实验动物游离乳头肌后使心肌收缩力略为下降，心肌等容松弛提早。其他物质如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂主要影响早期收缩功能，而NO主要影响晚期收缩功能［2］。在整体心脏中，如保持前负荷、后负荷和心率不变，NO可使左室松弛提早和加快，但

5、对左室dp/dt峰值影响不大［3］。NO对左室松弛的作用与冠脉流量变化无关。NO对心肌松弛影响的作用机制，是由于心肌对Ca2+反应性下降［4］，而非钙离子内流的变化。临床研究也表明冠脉内灌注NO后，使左室收缩压峰值下降，左室松弛提早发生，左室舒张末期压下降，但左室dp/dt无明显变化，左室射血分数(EF)、每搏量无明显下降［5，6］。动物实验还表明NO可降低心肌对儿茶酚胺类物质的反应性［2］。NO尚可减慢心率，具有一定的负性频率作用。NO使心脏前负荷下降，根据Frank-Starling定律也可使心肌收缩力减弱。总之，NO有轻度的负性肌

6、力和负性频率作用。NO的主要作用是使心肌松弛提早和加快，改善左室的顺应性，改善左室的舒张功能。NO对左室舒张功能的改善不仅可改善舒张期左室充盈，而且可通过延长左室舒张期和降低舒张期心肌张力，增加冠状动脉的灌注。　　此外，NO对血小板粘附和聚集均有明显抑制作用，其机制可能与其增加血小板上cGMP含量，使Ca2+内流减少，从而抑制蛋白激酶C中磷脂酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集有关。NO尚有细胞保护作用，可使心肌梗死时梗死范围缩小。NO尚有抗血管平滑肌增殖作用，对于防止动脉粥样硬化病变的进展，具有十分重要的意义。　　1.3　NO与心血管疾

7、患　血管内皮的完整和内皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。NO与心肌缺血关系密切。冠状动脉内动脉粥样硬化斑块的存在可使内皮功能减退，NO分泌减少，使心肌耗氧增加，供氧减少，加重心肌缺血。这时需静脉输注硝酸酯类药物以提供外源性的NO。心力衰竭时NO合成减少，降解加快，可使心脏前后负荷增加，左室舒张功能受影响，使心力衰竭更为加重。经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄，也与冠脉局部内皮细胞被破坏，NO分泌减少，NO的抗血管平滑肌增殖作用减弱有关。　　2　内皮素-1(ET-1)　　2.1　来源　ET是前内皮素原第53～74位肽链的片断

8、。前内皮素原在血管内皮细胞胞浆内合成，经特异性内肽酶作用后成为含38个氨基酸的内皮素前体，称为大内皮素。后者在内皮素转化酶作用下，转变为含21个氨基酸的内皮素。人类的内皮素有3个异构体，分别称为ET-1、E