轻度认知障碍的生物学标志

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1、轻度认知障碍的生物学标志【关键词】轻度认知障碍；阿尔茨海默病；生物学标志随着社会人口的老龄化，阿尔茨海默病（AD）的高患病率已成为损害公共健康的一个严重问题。轻度认知功能损害（MCI）是与老年痴呆密切相关的轻微认知功能损害状态，平均每年有10%～15%的MCI发展为痴呆〔1〕，因此，MCI是AD的高危人群，早期确诊MCI，尽早采取积极干预措施将有助于阻止或减缓MCI发展为AD。目前如何识别MCI正在成为老年痴呆防治研究中的热点，寻找和研发敏感、特异的生物学标志物具有十分重要的作用，本文仅对MCI的生物学标志物的研究进展做一综述。　　1淀粉样蛋白、tau蛋白和神经丝蛋白老年痴呆的神经病

2、理学特点是大脑皮层和海马出现大量的老年斑（SP）和神经元纤维缠结（NFTs），并伴随出现神经元丧失。　　1.1β淀粉样蛋白（Aβ）　　Aβ是SP的主要成分，由β淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶剪切而成。Aβ有两种主要的C端变异体，即含40（Aβ40）和42（Aβ42）个氨基酸的多肽，Aβ42最先沉积于脑中且毒性更大。1992年首次报道检测脑脊液（CSF）中的Aβ水平可用以诊断AD，被认为是AD研究中的重要进展之一〔2〕。越来越多的证据表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素，目前多数学者认为，Aβ在大脑皮层内的蓄积是AD病理发生过程中的一个早期必然事件，超前

3、于其他脑区损伤和临床症状数年。在发生顺序上，Aβ的出现早于NFTs、轴索缺乏营养等病理变化以及临床症状。目前研究认为〔3〕，AD组CSF中的Aβ42比对照组明显减少，提示为AD组病人的CSF中可溶性Aβ减少，而脑组织中不可溶性Aβ增加并形成弥漫性和典型SP之故。对MCI的追踪研究发现，进展型MCI较稳定型MCI病人CSF中Aβ42水平为低〔4〕。这些研究结果具有互补效应，表明CSF中Aβ42水平的变化与MCI的进展、与AD的病程变化密切相关。　　AD病人和MCI病人血浆中的Aβ42并不与CSF中同步变化，这种不同步变化可能与脑部淀粉样物的沉积打破了血和CSF中Aβ的平衡有关。在对AD

4、和MCI病人血浆中Aβ水平的几个有代表性的及长期研究〔5～7〕中，有的研究结果表明AD病人与正常对照之间无显著差异〔5〕，而MCI病人血浆Aβ42水平较年龄匹配的正常对照增高〔6〕。血浆中Aβ42水平增高是进展为AD的危险因素。进展为AD的个体有较高的血浆Aβ42水平，对进展为AD的病人进行跟踪观察发现，3年后其血浆Aβ42水平下降很快〔7〕。将血浆中Aβ40、Aβ42结合起来进行评估，追踪结果发现血浆Aβ42/Aβ40比值低的个体，进展为MCI或AD的危险性更高〔8〕。　　1.2tau蛋白　　AD病人的神经病理特征之一就是NFTs，而tau蛋白是NFTs的主要组成成分。在病理状态下

5、，与神经元轴突中的微管结合的tau蛋白过度磷酸化，形成双股螺旋细丝(PHF)，使微管失去了在神经元中的物质转运功能，沉积在细胞内形成NFTs。CSF中的tau蛋白作为AD的生物学标志于1993年首次报道〔9〕。随后大量研究表明，AD病人CSF中总tau蛋白（Ttau）浓度较正常对照高2～3倍。目前广泛认为CSF中Ttau含量增高提示神经元和轴突有损伤。　　很多研究表明AD〔10〕及MCI病人〔4〕CSF中Ttau含量增高。在一项纵向研究中，所有随访后发展为痴呆的MCI病人在发病前CSF中tau蛋白增加，而那些随访后未发展为痴呆的MCI病人，发病前CSF中tau蛋白水平没有升高，

6、说明CSF中的tau蛋白水平对预测MCI病人是否发展为痴呆有一定价值〔11〕。目前比较重要的发现是磷酸化tau蛋白（Ptau）比Ttau在MCI和AD诊断中具有更重要的作用，其中包括Ptau181，Ptau231，Ptau231～235，Ptau396/404。根据Ptau396/404与Ttau的比值来区分AD与血管性痴呆和正常老年人，其敏感性和特异性高达96%和100%〔12〕。在跟踪调查中，进展为AD的MCI病人较稳定型MCI病人CSF中Ptau明显升高，并且CSF中Ptau231特异性增高，这种增高预示着向AD的转化，独立于性别、年龄、MMSE得分及Apo

7、E分型，因而Ptau231的增高被认为是与AD相关的脑和认知损伤的准确和特异的预测因子〔13〕。还有研究发现，Ptau231增高与MRI检测到的海马体积萎缩高度相关，通过CSF和MRI联合诊断有助于区分正常老年人和MCI〔14〕。有一些研究把CSF中的Ttau和Aβ142结合起来进行评估〔15，16〕。Ttau含量增高或过度磷酸化tau水平变化与Aβ42含量降低这几种指标相结合，能比较准确判断MCI是否能在5年内发展为AD。这表明CSF的检测可以