阿尔茨海默病的免疫治疗进展

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1、阿尔茨海默病的免疫治疗进展【关键词】阿尔茨海默病;免疫治疗;β淀粉样蛋白;抗Aβ抗体阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为临床特征的神经退行性疾病。常发病于60岁以后，85岁以上患病率可高达25%～30%〔1〕。其显著的病理特征之一为患者脑内产生由42个氨基酸构成的β淀粉样蛋白(Aβ)。研究发现Aβ可能是AD发病机制的起始因素和关键环节〔2，3〕。因此减轻脑内Aβ的负荷，阻止和逆转Aβ的纤维化和沉积成为预防和治疗AD的一种有效方法。近来，免疫治疗在这方面的作用越来越引起学者的重视。　　1A

2、β的形成及代谢　　Aβ是I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotEin,APP)的酶解产物。脑内APP有两条代谢途径〔4〕，一条是正常的不产生Aβ的代谢途径，APP主要由α分泌酶水解，生成可溶性蛋白αAPPs和C83，前者对神经元的损伤具有保护作用，调节神经元的可塑性和存活，后者在γ分泌酶作用下，进一步降解为P342或P340，这是APP代谢的主要途径。另一条是Aβ途径，当编码APP的基因发生突变或其他原因导致β分泌酶活性异常增高时，APP首先经β分泌酶水解生成βAPPs和C99，后者再在γ

3、分泌酶作用下，降解成由3943个氨基酸残基构成的Aβ。正常情况下Aβ的产生和降解保持平衡〔5〕。但在AD患者脑内这种平衡被破坏，Aβ从可溶状态到自身聚集再到不溶状态，并沉淀形成老年斑。这个过程是AD发病机制中的关键环节〔6〕。关于Aβ的作用既往有两种观点：一是认为Aβ沉淀可以引起患者神经组织退化;另一观点则认为Aβ沉淀形成老年斑仅仅是神经细胞损伤导致的结果，而不是发病的先决条件〔7〕。近年来，大多数研究〔8〕认为，Aβ毒性机理与氧自由基引起的氧化应激、细胞内钙稳定失调以及由此引起的细胞凋亡有关。　　2AD免疫治疗概述

4、　　1999年Schenk等〔9〕用聚集的Aβ42加弗氏佐剂接种PDAPP(expressingmutatedhumanamyloidprecursorprotEInunderplateletderivedgrootor)转基因鼠，诱导产生了抗Aβ抗体，减轻了PDAPP鼠脑内AD样病理变化，并认为抗Aβ抗体的产生是老年斑得以清除的前提。此后发现用Aβ免疫可以改善AD转基因鼠的学习和记忆功能〔10，11〕。McLaurin等〔12〕发现，免疫后的抗血清可有效抑制Aβ的纤维聚集，且能减轻淀粉样蛋白对PC12细胞的毒性作用

5、，其他研究也证明了免疫手段在AD预防和治疗中的作用。并逐渐应用于临床试验当中。　　2.1免疫治疗AD的作用机制许多研究表明，免疫治疗能够清除Aβ沉积，应用抗Aβ抗体治疗AD可以减缓甚至逆转疾病的进程。然而，目前对于免疫治疗清除Aβ的机制存在多种学说:第一，外周池假说(theperipheralsinkhypothesis)〔13〕，认为抗体不进入中枢神经系统而与外周血中的Aβ分子结合并沉淀下来,从而改变了Aβ蛋白在神经中枢系统和血液中的动态平衡,使神经中枢系统中过多的Aβ蛋白主动转运到外周，最终减轻神经中枢的Aβ负荷,

6、从而达到治疗目的。该观点被多数学者所接受。第二，提出抗体Fc片段介导的胞吞作用。抗Aβ抗体穿过血脑屏障，与脑内Aβ特异性结合，激活小胶质细胞，调理其吞噬、清除Aβ〔9〕。Bard等〔14〕观察到，抗体与小胶质细胞Fc受体亲和力越高，其清除斑块的能力越强，而补体系统的激活不是清除老年斑所必需的。这表明Fc受体介导的抗体清除老年斑的途径是高效能过程。但也有研究发现,缺少Fc段的单链抗体也具有清除Aβ沉积的能力〔15〕。第三,抗体直接结合Aβ多聚体(纤维和/或寡聚体)，导致Aβ多聚体解离,抑制Aβ纤维的形成。Solomon等

7、〔16〕研究表明抗体直接与脑内Aβ结合，抑制Aβ分子之间的相互作用，使之不能形成纤维，阻断Aβ的突触毒性作用，促进清除。第四，近来,有学者根据实验结果提出了Aβ抗体可促进胞内Aβ片段清除的观点〔17，18〕。认为Aβ抗体与细胞膜表面APP的Aβ区域结合,加速了APP内吞,存在于内体囊泡中的抗体增强了APP裂解产物的降解,从而使细胞内Aβ含量降低,达到减少Aβ蛋白含量的目的。　　亦有学者认为以上几种机制之间是相互协调发挥作用的〔19〕。attos等〔28〕将抗Aβ单克隆抗体m266经外周静脉注入仅能在脑组织中表达APP的

8、PDAPP转基因小鼠体内，结果显示血浆中Aβ浓度增高1000倍，脑组织中Aβ蓄积明显减少，说明抗体能中和外周循环中的Aβ，使脑内的Aβ逐步扩散入血液中而被清除。Chauhan等〔29，30〕将抗体直接注射到小鼠的第三脑室中，并且在注射后不同时间段检查小鼠的大脑组织，结果表明，到第4周，治疗组淀粉样蛋白的密度比没有注射抗体的对照组小