子宫内膜整合素与不孕症

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1、子宫内膜整合素与不孕症关键词：不孕症整合素着床子宫内膜不孕症是妇科常见病之一，据统计国外的发生率为育龄夫妇的10%～25%，随着助孕技术的广泛开展和不断改进，其治疗成功率不断提高。而令人困惑的是，有近15%～20%的不孕症夫妇最终找不到确切病因[1，2]，而且作为治疗不孕症最终手段的体外受精-胚胎转移（IVF-ET）,其妊娠成功率也只有12%～35%，并随着年龄的增高而下降[3]。另外研究发现[4]，人群中有22%的妊娠在还未临床诊断前发生流产。这些现象使人们对不孕症患者着床方面的的缺陷越来越重视。着床时胚胎和子宫内膜的同步发育与相互配合是很重要的，其中，子宫

2、内膜的接受性又是一个关健性因素，自然成为一个研究热点。由于近年来对细胞粘附分子（celladhesionmoleculars,CAMs），尤其是其中整合素（Integrins,亦称整联蛋白）的研究不断深入，并不断报道女性生殖系统整合素表达方面的研究成果，使人们对这类分子在着床中所起作用及其与子宫内膜接受性关系的研究发生兴趣，试图通过这方面研究揭示部分不孕症患者的发病机理。本文回顾近年来文献报道的这方面研究成果，并综述如下。一、整合素的分子生物学特性整合素分子是一组由多种穿膜糖蛋白受体组成的家族，其分子结构为：α和β二条链通过非共价健连结在一起的异二聚体分子。这

3、些分子均由3个区域组成，它们是胞外区、穿膜区和胞浆区。其胞外区可以和多种配基结合，包括细胞外基质蛋白（ECM），例如，纤维粘连蛋白（fibronectin，FN）、体外粘连蛋白（vitronectin,VN）、层粘连蛋白（laminin,LM）和胶原蛋白（collagen,CA）等，以及其它细胞表面受体（ICAM-1，VCAM-1等）。许多整合素分子可识别ECM分子上普遍存在的三肽氨基酸顺序，即、RGD顺序[5]。已经发现有12种不同的α链和8种不同的β链，组成约20种不同的整合素分子，根据β链的不同将其分为8个亚族。绝大多数细胞可表达多种整合素分子，而许多整

4、合素分子可在多种细胞表面表达。近年来研究发现[6]，整合素分子不仅作为粘附受体，有利于细胞与ECM的粘着和细胞的迁移，而且作为信号传递受体，通过以下信号传递机制完成对细胞扩展、生长及存活的调节：①影响细胞骨架蛋白。整合素分子与ECM结合后，使骨架蛋白锚着于细胞膜，形成灶性粘附结构（focaladhesion），结构中含有骨架蛋白、肌动蛋白、信号传递分子及整合素，骨架蛋白和肌动蛋白的重组是细胞得以迁移的基础。②产生第二信使。受体结合后，细胞内自由Ca++的浓度升高，作为第二信激活一系列酶，包括蛋白激酶和磷酸化酶等，参与信号的传递。③激活蛋白激酶。包括灶性粘附蛋白

5、激酶、有丝分裂激活蛋白激酶等，有利于细胞的移动和分裂。④诱导基因表达。二、正常子宫内膜的整合素表达与内膜接受性正常子宫内膜仅在一个极短的关健时期内允许胚胎着床，而且与胚胎发育同步，这一时期代表着子宫内膜接受性达到最高的时期，被称为“着床窗”，通过对内膜的组织形态学研究发现这一时期约为月经第20～24d[7]。但是，由于组织学内膜的定期存在缺陷，众多研究者开始寻找能代表内膜接受性的潜在标记，目前研究发现有植物血凝素（lectins）、粘蛋白（mucins）、糖蛋白（glycoproteins）以及其他内膜的分泌物质[8]。近年来，一些学者通过对正常子宫内膜整合素

6、表达水平在时间和空间上的变化特点进行研究，发现某些整合素分子的表达呈现周期特征性，但由于实验方法及研究对象选取的不同，结果尚存在一些分歧。例如，Tabibzadeh等研究发现[9]，α4β1只在增生中期到分泌中期内膜表达：而vanderLinden等[10]采用定性的免疫组化方法对增生早期、排卵前期、黄体中期和月经前期内膜分析其β1亚族整合素分子的表达，仅发现α2β1在黄体中期表达缺失，其它均无周期特征性改变。Shioka分子上的RGD区，而这些ECM分子存在于内膜上皮，并且αvβ3也表达于滋养层细胞表面[18]，因此推测αvβ3及其配基同时参与滋养层组织-内

7、膜的双向识别过程。另一方面，研究发现[19]，如果用针对β1及其相关亚单位的单抗处理蜕膜细胞后，则胚胎着床过程中滋养层细胞的向外派生（outgroeyer等[24]对103例有输卵管积水的不孕妇女着床期子宫内膜整合素表达进行了研究，发现与其他因素不孕组和正常受孕组相比，他们内膜αvβ3表达缺陷（Ⅰ型和Ⅱ型缺陷）的发生率显著增高，而且观察到77%Ⅰ型表达缺陷和57%Ⅱ型表达缺陷经过对输卵管积水外科治疗后得到了纠正，故认为严重的输卵管炎症可影响子宫内膜接受性，其中部分病例在炎症病灶去除后恢复正常表达。由此推测，输卵管存在炎症时：一方面，可能由于上行性感染子宫内膜本

8、身存在炎症，组织及细胞遭到破坏，影响整