肿瘤光动力学疗法与免疫效应分子

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1、肿瘤光动力学疗法与免疫效应分子【摘要】光动力学疗法（photodynamictherapy，PDT）是治疗肿瘤的有效手段，多种免疫效应分子在PDT介导的局部及全身反应中发挥重要作用。本文介绍了肿瘤PDT后主要免疫效应分子表达的改变和作用，以及相关肿瘤PDT增效的研究进展。【关键词】光动力学疗法；免疫效应分子；肿瘤光动力学疗法(photodynamictherapy，PDT)以其微创、选择性作用、可反复实施等优点在恶性肿瘤及某些良性疾病的治疗中受到越来越多的关注，其抗肿瘤的作用机制主要包括光敏效应产生的单线态氧直接杀伤肿瘤细胞或诱导凋亡、损伤微血管及肿瘤间质、继发的抗肿瘤免疫

2、反应［1］。本文对肿瘤PDT后主要免疫效应分子表达改变及发挥的作用、联合应用免疫效应分子的激活物或抑制剂对PDT的增效作用作一综述。　　1肿瘤PDT诱导的免疫效应分子变化及作用　　1.1细胞因子　　1.1.1白细胞介素（interleukin，IL）　　研究表明肿瘤PDT可诱导多种IL表达改变，介导治疗后宿主的炎症及免疫反应。deVree等［2］发现荷横纹肌肉瘤大鼠经光敏素Ⅱ为光敏剂的PDT后，肿瘤生长延缓，伴有治疗后2h血清IL-1β水平明显升高，4～24h血液成熟中性粒细胞数量显著升高;应用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingf

3、actor，G-CSF）抗体，仅部分减少PDT引起的中性粒细胞升高，但肿瘤生长延缓时间明显缩短；认为IL-1β直接引起骨髓储存池中性粒细胞释放，并通过诱导G-CSF刺激了中性粒细胞生成，G-CSF又可增强中性粒细胞活性，发挥抑瘤作用。Gollnick等［3］研究发现，小鼠EMT6肿瘤光敏素-PDT后1～24h，肿瘤组织中IL-6mRNA含量升高，IL-6蛋白表达也增加，治疗后24h流式细胞分析示肿瘤组织中巨噬细胞百分比升高2～3倍，提示PDT可能通过上调IL-6的表达，募集巨噬细胞至治疗部位，杀伤肿瘤细胞并介导特异性抗肿瘤免疫的建立；而PDT后肿瘤组织中IL-10mRNA含

4、量降低，减少了对Th1型细胞应答的抑制。研究还发现小鼠EMT6和Colo26肿瘤光敏素-PDT后24h，肿瘤引流淋巴结中表达IL-12的抗原递呈细胞（antigenpresentingcells，APCs）增加，分离这些APCs与T细胞共同培养，可刺激T细胞增殖并分泌γ-干扰素，说明PDT可激活APCs，通过分泌IL-12诱导Th1型反应，促进抗肿瘤细胞免疫［4］。Yom等［5］对胸膜间皮瘤手术切除的患者联合应用术中Foscan（meso-tetrakis［m-hydroxyphenyl］chlorin，m-THPC）-PDT治疗，发现单纯胸膜或肺切除术及联合PDT后，血清

5、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10水平均有升高，而且PDT后IL-6升高明显，认为这些细胞因子介导了胸部手术联合PDT后的全身炎症反应。Lai等［6］发现鼻咽癌患者PDT后，血清可溶性IL-2受体明显降低，而IL-2水平及NK细胞活性明显升高，表明PDT可通过升高血清IL-2增强免疫效应。Nseyo等［7］研究发现膀胱癌患者PDT后，尿液中可检测到IL-1β、IL-2和TNF-α，提示三者可能在PDT后的局部免疫中发挥作用。　　1.1.2血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgroAPK抑制剂可抑制其升高，提示p38MAPK通路的激活可能与PD

6、T诱导的VEGF升高有关。临床PDT治疗中，由于激光穿透深度有限及肿瘤组织中光敏剂分布不均等因素，也难以完全杀灭肿瘤细胞，因此除注意给予足够的激光剂量、适时复照外，还可联合抗血管生成药物抑制VEGF，以达到最佳抗瘤效应。　　1.1.3肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）　　TNF具有抗肿瘤、调节免疫应答、介导炎症反应等生物学活性。Evans等［13］研究发现应用光敏素Ⅱ敏化小鼠腹膜巨噬细胞后，予功率密度为0.3mT6肿瘤行PDT，发现治疗后4～24h肿瘤组织中巨噬细胞炎性蛋白-2（macrophageinflammatoryprotein2，MIP

7、-2）水平明显升高；6h肿瘤局部血管内皮黏附分子E-选择素表达显著增强，48h恢复至治疗前水平；4～72h浸润的中性粒细胞增多，应用抗体抑制MIP-2或E-选择素活性后，肿瘤区中性粒细胞的聚集明显减少。这表明PDT可诱导趋化因子及黏附分子表达升高，引起治疗部位大量炎症细胞浸润；而入侵的炎症细胞可清除残存肿瘤细胞，并促进特异性抗肿瘤免疫的发展。　　1.1.5PDT后细胞因子变化的影响因素及肿瘤细胞和宿主细胞对细胞因子反应性的变化　　肿瘤PDT后细胞因子的变化极其复杂，受多种因素影响，而且PDT也可引起肿瘤及宿主细胞对