肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法

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1、肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法学习内容与要求复习肿瘤疫苗的免疫学基础掌握肿瘤疫苗的概念及设计原理了解肿瘤疫苗的分类及应用概述最早的肿瘤疫苗：1894年，Caley用细菌疫苗免疫机体时，观察到肿瘤缩小.肿瘤疫苗面临的问题：肿瘤细胞的抗原性问题；动物肿瘤模型的特殊性问题。免疫学、分子生物学的发展为肿瘤疫苗的研究提供了新的理论基础和技术方法。肿瘤疫苗与主动免疫治疗的理论基础肿瘤抗原存在的证据肿瘤的逃逸机制机体抗肿瘤的免疫机制肿瘤抗原的发现肿瘤组织免疫肿瘤接种排斥肿瘤接种肿瘤生长20世纪20年代肿瘤特异性抗原?移植皮片移植排斥现象20世纪40年代不排斥

2、排斥主要组织相容性抗原!MHCMHC20世纪50年代建立遗传背景基本一致的近交系小鼠肿瘤组织免疫肿瘤接种排斥肿瘤接种肿瘤生长MHCMHCMHCMHCMHC化学致癌剂甲基胆蒽(Methylchoanthrene,MCA)20世纪50年代排斥肿瘤肿瘤不被排斥肿瘤抗原基因的确定肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类有多种方法根据肿瘤抗原的特异性分类肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen,TSA)肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA)根据肿瘤的诱发因素分类理化因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发肿瘤抗原

3、和胚胎抗原（fetalantigen)肿瘤的逃逸肿瘤细胞表达低水平MHC-I和II类分子肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤抗原提呈细胞加工处理抗原能力不足T淋巴细胞诱导信号传递分子的丧失机体抗肿瘤免疫的机制机体抗肿瘤的免疫机制包括体液免疫、细胞免疫和细胞因子三大类。免疫细胞间、免疫细胞与细胞因子之间、免疫细胞与抗体之间都是相互影响、相互调节、相互依存的肿瘤疫苗与肿瘤特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗(tumorvaccine)即是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的特异性主动免疫治疗(sp

4、ecificactiveimmunotherapy，SAIT):将处理过的自体肿瘤、培养的肿瘤细胞或异体肿瘤制成的疫苗或基因工程疫苗给病人进行免疫接种，以激发患者自身对肿瘤的特异性免疫应答，这称为特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗发展分两个阶段第一代疫苗：肿瘤组织或细胞提取液加佐剂第二代疫苗：基因修饰肿瘤细胞，抗原提呈细胞或重组的肿瘤抗原。肿瘤疫苗的设计思路肿瘤疫苗设计策略的总体思路:应用各种技术，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免疫微环境，引发特异性抗肿瘤细胞免疫，阻止肿瘤进展，最终消除肿瘤.提高肿瘤抗原的免疫原性，打破肿瘤免疫耐受。一种理

5、想的肿瘤疫苗：诱导主动性免疫，特异性地消除扩散的肿瘤细胞；能提供保护性的预防肿瘤复发的长期免疫记忆功能。肿瘤疫苗的分类肿瘤细胞疫苗分子疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗疫苗采用自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物加入佐剂。应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应。一、肿瘤细胞疫苗自身疫苗优点：特异性强缺点：制备复杂；免疫原性差。异体细胞系疫苗：具有广谱的免疫原性，特异性差。二、分子疫苗（一）肿瘤相关抗原肽疫苗:体外合成肿瘤相关抗原肽，

6、将其单独或经提高免疫原性处理后制备瘤苗，诱导机体的抗肿瘤免疫应答。可能产生两种后果：无反应性；对正常细胞的免疫应答。（二）肿瘤特异性抗原肽疫苗：体外合成肿瘤抗原的免疫优势肽，将其单独或经提高免疫原性处理后制成的疫苗。（三）癌基因及抑癌基因产物：如抑癌基因P53突变株产物、宫颈癌的人乳头状瘤病毒E6、E7基因产物、何杰金病及鼻咽癌EB病毒基因产物。（四）热休克蛋白疫苗肿瘤形成过程中，产生了肿瘤特异的小分子蛋白肽，HSP在参与细胞内正常蛋白质转运过程时也与这些异常的蛋白肽结合，因而肿瘤组织的HSP由于结合小分子肽而具有免疫原性。(五)热休克蛋白

7、HSP多肽复合物瘤苗其优点为：①可活化多个CTL克隆；②HSP同种内不具多态性，可实现同种内相互免疫；③可避免有抑制免疫的核酸或细胞因子进入机体；④不需应用佐剂；⑤可诱导机体产生持久的T淋巴细胞免疫。（六）病毒瘤苗及重组病毒瘤苗有些病毒基因编码的蛋白对肿瘤细胞的生长是必需的，可将病毒蛋白制成疫苗。如HPV编码的E6、E7癌蛋白正在成为宫颈癌免疫治疗的靶点。默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌重组病毒疫苗是以病毒为

8、载体，将编码肿瘤抗原的基因导人病毒，借以表达肿瘤抗原的疫苗。这种疫苗既可以表达肿瘤抗原，也可以表达病毒抗原，而病毒抗原又具有增强肿瘤抗原免疫原性的作用，从而对肿瘤抗原起放大作用。