肿瘤的免疫疗法

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1、肿瘤的免疫疗法　　理论上讲人体每天都有大量细胞发生突变。但只有极少数的细胞能够继续分裂生长，并且逃脱免疫系统的监视和攻击而形成肿瘤。只有真正明了其中的原因，才能寻找出对抗肿瘤的策略。目前，人们已发现了各种各样影响肿瘤免疫的因素。 　　1、肿瘤细胞的弱免疫原性：免疫原是指能诱导机体产生免疫应答的物质，通常免疫原的来源与应答者之间在种系进化过程中相距越远，免疫原性就越强，如细菌、病毒等对于人体来讲就具有强的免疫原性。但肿瘤来源于机体自身突变的细胞，大部分的成分与机体正常细胞的成分相同，只有极少数异常表达的蛋白质和畸形多糖具有免疫原性。

2、从早期的研究中人们就了解到，致瘤病毒诱发的肿瘤免疫原性最强，化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。由于肿瘤细胞之间也存在免疫原性不同的差异，那些免疫原性较强的肿瘤可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，易被机体消灭，而那些免疫原性相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖，这一过程称为免疫选择，经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越来越弱。抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面抗原复合物的内化或脱落的这种抗原调变(antigenicmodulation)作用，致使肿瘤抗原减少，免疫原性减弱。肿瘤细胞表面抗原还可被某些分子所遮盖

3、，如包括唾液酸在内的粘多糖，肿瘤细胞表面通常比正常细胞表面表达更多的糖脂和糖蛋白。MHCI类分子递呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一，可由MHCI类分子mRNA转录水平的降低，基因组的丢失，b2微球蛋白基因的突变等引起。Restifo等人研究了大量人肿瘤细胞系，发现这些细胞内抗原加工和呈递所必需的LMP-1、LMP-2、TAP-1、TAP-2四种蛋白的mRNA表达低下或无法测出。还有人测定了76例宫颈癌TAP-1的表达，其中37例无TAP-1表达。这具有一定的普遍意义。IFN-g处理的肿瘤细胞可逆转上述缺陷。共刺激分

4、子的缺乏也是肿瘤逃逸的原因。研究较多的是共刺激分子B7。它主要表达在激活的B细胞表面。在树突状细胞、IFN-g激活的巨噬细胞上等也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接递呈给T细胞，由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导产生了T细胞耐受。T细胞除可能被肿瘤诱导产生免疫耐受外，还可能出现克隆删除。FasL或Fas抗体与细胞表面的Fas分子结合会诱导该细胞的凋亡。T细胞表面一般都表达Fas分子，有些肿瘤细胞会表达FasL，它们与浸润到肿瘤周围的T细胞上的Fas结合，导致这些

5、T细胞的凋亡。 　　2、T细胞缺陷：长期以来，研究人员还发现肿瘤宿主的T细胞在体外对有丝分裂原的反应性降低，体内的迟发性超敏反应也降低。近些年来研究表明这是由于肿瘤宿主的T细胞缺陷所致。MHC分子递呈的抗原肽与T细胞受体结合后需经TCR/CD3以及一系列信号传导系统，最后才能激活相关的基因而发挥生物学功能。CD3分子由g、d、e、z和h五种链组成，与TCR共价连接，肿瘤患者T细胞CD3分子的z链常常表达下降，且信号传导过程中涉及到的p56lck和p59fyn等分子的表达也会出现异常，这都会导致T细胞的活化障碍。这种T细胞障碍在体外

6、用CD3和CD28分子的单抗以及IL-2刺激，可以使之恢复。 　　3、抑制性T细胞（Ts）：目前尚无证据表明Ts是T细胞的亚类。以前认为Ts属于CD8+T细胞，目前对抑制性T细胞的认识有所变化，也更加复杂化。它既可以是CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞。一些Ts作用是抗原非特异性的，如CD4+Th1和Th2辅助性T细胞各自产生细胞因子非特异性地抑制对方。肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫抑制。Ts通过释放的可溶性TCR，可溶性IL-2受体，及免疫抑制因子（如TGF-b、IL-10等）抑制抗肿瘤免疫。Ts也可以是高度抗原特异性的。一些

7、研究表明：抗原特异性抑制是由细胞毒性T细胞介导的，它们识别辅助性T细胞TCR上的独特决定族，并且破坏这些细胞。另一些研究证实：CD4+Th1细胞毒性细胞识别APC上的抗原，并破坏APC。还有研究证实：分离荷瘤宿主体内激活的gdT细胞，体外培养后产生抑制CTL活性的CTL-抑制因子（CTL-IF）。 　　4、抑制性巨噬细胞(sM?)：过渡活化的巨噬细胞可抑制淋巴细胞的增殖，抑制NK和CTL抗肿瘤活性。sM?是否为巨噬细胞的分化阶段，还是其中的亚类尚不清楚。 　　5、抗原呈递功能障碍：研究表明荷瘤宿主外周血获得的抗原呈递专职细胞DC往

8、往对抗原呈递有障碍。而取自荷瘤宿主骨髓细胞在体外与GM-CSF、IL-4、TNF-a共同培养扩增的DC抗原呈递功能良好，表明肿瘤宿主的DC可能从骨髓释放到体内的成熟过程中受到了荷瘤宿主体内某些因素的干扰而削弱了对肿瘤抗原的呈递作用。 　　6、免疫抑