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1、小板异常的个体化抗栓治疗首都医科大学附属北京安贞医院 吕树铮李益先 ●血小板激发炎症、促进动脉粥样硬化病变发展、参与粥样硬化斑块破裂后血栓形成过程 ●接受强化抗血小板治疗者发生血栓事件,可能与血小板数量和功能异常有关 ●血小板数量增多和功能亢进易诱发心脑血管事件,须及时进行个体化抗栓治疗 ●个体化抗栓治疗可降低对抗血小板药物过度反应者和反应低下者的出血和缺血性事件发生风险 血小板数量增多 原发性血小板增多原发性血小板增多症是一种骨髓增生性疾病,其特征表现为:①外周血中血小板数量持续增多,血小板计数为100万~300
2、万/mm3,最高可达2000万/mm3;②血象检查可见血小板聚集成堆、大小不一、有巨大畸形,偶可见到巨核细胞碎片及裸核。骨髓涂片检查可见巨核细胞数量显著增加,自发性巨核细胞集落形成;③出血倾向及血栓形成。因血小板数量过多,活化的血小板产生血栓素,易引起血小板聚集和释放,形成微血管内血栓。 继发性血小板增多多见于脾切除、脾萎缩、急性或慢性失血、外伤及手术后。慢性感染、类风湿性关节炎、风湿病、坏死性肉芽肿、溃疡性结肠炎、恶性肿瘤、分娩、应用肾上腺素药物等也可引起血小板增多。 治疗治疗目的为将血小板数量降至正常或接近正常,以预防血栓发生。治疗方法包括:①
3、应用骨髓抑制性药物白消安、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和马法兰等抑制骨髓造血;②应用双嘧达莫、阿司匹林和吲哚美辛抗血小板聚集;③应用肝素或双香豆素类药物抗凝。此外,还可应用放射核素磷、血小板分离术和干扰素-α进行治疗。 治疗原发性血小板增多症时,要根据患者的危险分层选择药物。对低危者可用阿司匹林治疗;对中危者必须应用阿司匹林,并考虑加用干扰素或羟基脲;对高危者必须联用阿司匹林和细胞毒性药物;对极高危者,在联用上述两种药物基础上进行更积极的治疗。 血小板功能亢进 原发性血小板功能异常原发性血小板功能异常多见于黏性血小板综合征和血小板糖蛋白(GP
4、)基因多态性。 黏性血小板综合征为常染色体显性遗传疾病,表现为二磷酸腺苷(ADP)和(或)肾上腺素诱导的血小板聚集反应增强。二成原因不明的动脉血栓为黏性血小板综合征所致。 初步研究显示,GP基因多态性与缺血性心脏病和脑血管病血栓形成有关,但GPⅡb/Ⅲa受体多态性并不能完全解释个体对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的反应差异。GP多态性与动脉血栓形成风险之间的关系仍待进一步研究揭示。 继发性血小板功能异常动脉粥样硬化、心肌梗死、急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠脉介入术后患者的血小板活性高于正常人群。 2型糖尿病患者对阿司匹林和氯吡格雷的
5、反应性较差,即使接受双重抗血小板治疗,其血小板反应性仍然显著高于接受同样治疗方案的非糖尿病患者。另外,合并胰岛素抵抗者的血小板黏附和聚集功能增强,血小板活化过程不能被随即发生的纤溶过程所对抗,最终导致血管闭塞和血栓性疾病发生。 此外,高脂血症患者在控制血脂后,ADP诱导的血小板聚集能力下降,血小板生存时间延长。尿毒症患者和接受透析治疗者的GP表达异常,血小板反应增强,从而加速动脉粥样硬化病变。 治疗原发性血小板功能异常的治疗用药主要为阿司匹林、低分子量肝素、华法林和长期低剂量普通肝素。目前对于GP基因多态性的治疗,主要是给予高危患者GPⅡb/Ⅲa受
6、体拮抗剂。 对于继发性血小板功能异常的治疗,应针对各种原发病特点,进行早期、足量抗栓药物治疗。治疗过程中须根据血小板功能评估结果指导抗栓治疗,评价抗栓疗效。 对于血小板功能异常的ACS患者,均应给予肝素抗凝。低分子量肝素的抗栓效果优于普通肝素,并且不需监测凝血指标,可作为首选治疗药物。然而,对于接受溶栓治疗或经皮冠脉介入术的患者,推荐应用普通肝素。应用华法林预防血栓适用于大面积前壁心梗、严重心力衰竭、存在心脏血栓或有血栓栓塞病史的高危患者。急性肢体缺血者应立即接受普通肝素全身抗凝治疗,此后需长期服用华法林,但对于慢性肢体缺血和慢性稳定性冠心病患者,
7、不推荐任何抗凝治疗。华法林预防房颤患者发生卒中的效果较阿司匹林好,应作为首选。对于缺血性脑卒中患者,可考虑应用直接凝血酶抑制剂如水蛭素和比伐卢定,不推荐肝素治疗。 应对抗栓药物抵抗 一些血小板异常患者在接受阿司匹林和氯吡格雷后仍发生了血栓性事件,表现为阿司匹林和氯吡格雷抵抗。 阿司匹林抵抗原因可能与药物剂量不足、环氧合酶(COX)-1多态性、COX-2抑制不足和GPⅡb/Ⅲa受体多态性等有关。给予高危患者负荷剂量阿司匹林,并不间断给药保持药物浓度维持稳态是对抗一过性血小板功能亢进和数量增多的策略之一。对于COX-2表