抗血小板药物无效的抗栓策略发课件

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1、抗血小板药物无效患者的抗栓策略解放军总医院陈韵岱关于抗血小板药物的无效反应问题：Howtodefine?如何去定义？Howtoevaluate?如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？抗血小板药物无效——血小板反应多样性的概念血小板反应多样性是指不同个体对抗血小板药物（主要是阿司匹林与氯吡格雷）的反应存在差异：大部分个体的反应水平“恰当”，部分个体的反应不足（即所谓“抵抗”），部分个体的反应过度。血小板反应多样性的影响因素细胞因素加速血小板更新降低CYP3A新陈代谢ADP暴露增加上调P2Y12通路上调

2、P2Y1通路上调P2Y–独立通路(胶原蛋白,肾上腺素,TXA2,凝血酶)临床因素依从性低剂量药物吸收差药物间的相互作用涉及CYP3A4急性冠脉综合征糖尿病/胰岛素抵抗患者体重指数较高遗传因素CYP/GPIa/P2Y12/GPIIIa多态性血小板对氯吡格雷的反应性AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.阿司匹林—COX-1/COX-2相关—药物间的相互作用（同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等）—剂量相关性—依从性—血小板更新速度增快（如:急性冠脉综合征，CABG

3、术或其他外科手术，急慢性感染、炎症等）—血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多态性（LEU33PRO,P1A1/2）血小板反应多样性的影响因素氯吡格雷存在血小板反应多样性分布Δ5µMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?Adaptedfrom:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51N血小板功能测定临床相关性Matezkyetal.Circulat

4、ion200460↑plateletaggregation(4thquartile)直接PCI后缺血事件再发(6m)Gurbeletal.JACC2005192↑periprocedrualplateletaggregationPCI术后缺血事件再发(6m)Gurbeletal.Circulation2005120↑periprocedrualplateletaggregation心肌坏死和炎症标记物释放Cuissetetal.JThrombHaemost2006106↑plateletaggregationPCI术后缺血事件再发

5、(30d)Levetal.JACC2006120↑clopidogrel/aspirin-resistantpatientsPCI术后心肌坏死Cuissetetal.JACC2006292↑plateletaggregationPCI术后缺血事件再发(30d)Hocholzeretal.JACC2006Geisleretal.EurHeartJ2006Blidenetal.JACC2007Angiolilloetal.JACC2007802379100173↑plateletaggregation(3rd&4thquartiles

6、)↓plateletinhibition↑plateletaggregation↑plateletaggregation(4thquartile)PCI术后缺血事件再发(30d)PCI术后缺血事件再发(30m)PCI术后缺血事件再发(12m)缺血事件(24m)adaptedfromAngiolilloDJetal.AmJCardiovDrugs.2007.氯吡格雷低反应性的临床相关研究AngiolilloDJ,etal.AmJCardiol2006;97:38-43.双联抗血小板治疗：血小板反应多样性曲线分布%血小板聚集率(比浊法

7、测定-ADP20mol/L)97.592.587.582.577.572.567.562.557.552.547.542.537.532.527.522.517.512.57.52.520151050NumberofPatientsn=135ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率心血管事件率ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSim

8、onetal.NEJM2009;360:363-75影响氯吡格雷肠道吸收的基因多态性研究（ABCB1的单核苷酸多态性C3435T与C1236T）影响氯吡格雷转化为活性代谢产物的基因多态性研究（CYP2C19和CYP3A4）氯吡格雷活性代谢产物与P2