组织蛋白酶s在炎性疼痛中机制的研究进展

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1、组织蛋白酶S在炎性疼痛中机制的研宄进展王丹1王爱桃2通讯作者(1内蒙古医科大学、在读研究生；2内蒙古自治区人民医院手术麻醉三科；内蒙古呼和浩特010010)【摘要】组织蛋白酶s(CysteinecathepsinszCat-s)是在炎症期间由抗原提呈细胞分泌的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，可与多种炎症介质相互作用，参与炎症的发生。木文就组织蛋白酶s在炎性疼痛中的作用作一综述，以期为炎性疼痛的治疗提供新的思路和方法。【关键词】Cat-s；PAR2；TRPV4；CX3CL1；炎症;疼痛.炎性疼痛是临床上较常见的一种慢性疼

2、痛，机体发生损伤或炎症时，组织释放出的炎性介质对初级疼痛感受器及C纤维的持续性刺激，启动一系列的信号转导通路，引起脊髓伤害性神经元的兴奋性增强，产生疼痛异常和痛觉过敏。Cat-s可与多种炎症介质相互作用，参与炎症的发生［1］。木文就Cat-S在炎性疼痛中作用的研究进展作一综述。1.Cat-s的生物学特性Cat-s的晶体结构为一个由217个氨基酸组成的单链蛋白质，为分子量28kMr的只有弹性蛋白降解活性的单体，是一类可以在酸性环境中被激活的溶酶体蛋白酶。Cat-s主要分布于淋巴组织如脾、淋巴结等，可以通过脱氨基

3、的作用去除底物肽中含羟基的集团，而发挥水解蛋白质的作用，也可作为转录活化因子参与基因的表达过程，因此该蛋白酶在体内炎症免疫，抗原的提呈、血管的生成、细胞外基质的重塑、损伤修复等多种病理牛.理过程中均可发挥重要的调节功能［2］。近有研宄发现，Cat-s参与炎性痛的发生与发展。2.Cat-S介导炎性痛的机制2.1Cat-s—PAR2—TRPV4通路FioreCattaruzza等［3］发现，炎症性结肠炎巨噬细胞中的Cat-S被活化，脊髓中Cat-S上调，说明Cat-S可能是介导结肠炎的一种介质。他们认为炎症介质可

4、刺激巨噬细胞、小胶质细胞分泌Cat-S,可裂解蛋白酶活化受体(Protease-activatedreceptor-2,PAR2)。PAR2是一种伤害性感受神经元的受体，可促进神经源性炎症和疼痛。Cat-s裂解PAR2，进而与Gαs偶联，生成cAMP，产生依赖瞬吋感受器电位离•丫•通道家族香草素受体亚家族(Transientreceptorpotentialvan川oid-4,TRPV4)的炎性疼痛［4］。TRPV4是背根神经节上的一种重要感受器，可引起细胞内Ca2+内流增加，Ca2+依赖性•-氧

5、化氮合成酶表达增加，在一定条件下催化L-精氨酸生成NO，调节下游的CGMP-PKG级联反应以及突触间的联系，导致兴奋性神经递质及降钙素基因相关肽等神经肽类物质释放增加，传导伤害性刺激，在神经性以及炎症性疼痛中发挥重要作用。上述机制可成为组织蛋白酶介导炎症痛觉过敏的基础。2.2Cat-s—CX3CL1—CX3CR1通路趋化因子(CX3XL1)主要表达于神经元，有膜结合型和分泌型两种形式。神经元损伤后，CX3CL1由膜结合型裂解为分泌型，此过程需要多种蛋白酶的参与。趋化因子受体(CX3CR1)是CXCL1的受体，

6、主要表达于脊髓小胶质细胞中。在损伤纤维支配的背根神经节区域，小胶质细胞被激活，促进ATP浓度增加，细胞外高浓度ATP促进K+外流，使磷脂酶C活化，引起细胞内Ca2+浓度增高，P38MAPK信号途径发生磷酸化，从而Cat-s释放增加，促进产生分泌型CX3CL1，其通过CX3CR1受体将信息反馈冋小胶质细胞，促进P38MAPK活化以及炎症介质的释放，如此活化神将元，引起慢性疼痛，可致中枢敏感化。因此，外周神经损伤后，内环稳态的失衡引起脊髓背根神经节中小胶质细胞驱动异常CX3CL1/CX3CR1信号途径，对神经病理

7、性疼痛的长期性具有重要作用［5】。Cat-S可诱发内脏痛觉过敏，并J1通过激活AC、cAMP、PKA,产生PAR2-依赖的伤害性感受神经元高兴奋性［3］。并有研究发现，在啮齿动物的中枢或外周注射Cat-S都可导致痛觉过敏,而Cat-S被抑制或缺失可减轻炎性疼痛的反应［6］。3•结语Cat-S在炎性疼痛中的作用逐渐被认识。大量研究己经证实Cat-S在炎性疼痛中发挥作用，iL参与中枢与外周敏化。所以探寻Cat-S、相关受体以及细胞内信号通路的抑制剂，具冇重要的现实意义和广阔的发展前景。[参考文献][1]Kirsc

8、hkeH'Sehmidtl,WiederandersB,etal.CathepsinS.ThecysteineproteinasefrombovinelymphoidtissueisdistinctfromCathepsinL.[J]BiochemJ,1986,240(2):455-459.[2]KimH,MazumdarG,BoseSK,elal.HepatitisCvirus-mediatedi