自噬在分子水平上的调控及其与疾病相关性

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1、自噬在分子水平上的调控及其与疾病相关性　　1963年,Duve首次提出自噬这一概念,该现象是基于观察到经胰高血糖素诱导的小鼠肝细胞内降解的线粒体及其它的内在结构。近年来,医学界重新认识自噬,在分子水平上一定程度地了解了这个过程的重要意义。目前,人们在酵母菌内已经发现了32个不同种类的自噬相关基因,正常的自噬过程对细胞内环境的稳定及细胞生命活动的顺利进行十分重要。细胞自噬还与许多疾病的发生密切相关,如肿瘤、神经退行性疾病、病原微生物感染及免疫系统疾病等。本文就自噬在分子水平上是如何调控以及与疾病相关性做一综述。　　1、自噬分型与分子机制　　自噬分为三个类型:巨自噬

2、(macro-autoph-agy),微自噬(micro-autophagy),分子伴侣介导的自噬(chaperonemediatedautophagy,CMA)。巨自噬通过双层膜结构包裹细胞质内容物形成自噬体,并携带到溶酶体与之融合,形成自噬溶酶体对包裹物进行降解。相比之下,微自噬是胞质内容物直接通过溶酶体膜自身内陷被包绕而进行降解。在分子伴侣介导的自噬过程中,目标蛋白通过与伴侣蛋白(如hsc-70)结合而通过溶酶体膜,并且这些伴侣蛋白被溶酶体膜受体即溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2A)所识别的,从而进行降解。自噬始于一个隔离膜,在饥饿、缺氧等应激状态下,由内

3、质X或高尔基体脱落的脂质双分子层构成,通常该结构也称为吞噬泡。吞噬泡伸展变形包裹细胞内物质,如蛋白质、细胞器等,形成一个具有双层膜的闭合结构,称作自噬体。通过与溶酶体融合使自噬体成熟,即形成自噬溶酶体。在溶酶体酶作用下进行内容物的降解。溶酶体酶和转运蛋白将其部分降解小分子物质重新运回细胞质,参与物质合成及能量代谢。因此,自噬被称作是一个循环加工过程,通过ATP的生成促进能源的有效利用以及通过转运异常蛋白和细胞器来抑制有害性损伤。自噬过程有5个关键阶段:吞噬泡的形;Atg5-Atg12系统;LC3系统;降解物的选择;自噬溶酶体的形成以及内容物的降解。　　1.1吞噬

4、泡的形成　　酵母中吞噬泡膜的形成是围绕在一种被称为前自噬体结构(PAS)的细胞质结构中,但在哺乳动物中没有确切证据可以证实。吞噬泡的形成需要Atg1激酶与Atg13、Atg17结合,进而调控跨膜蛋白Atg9的量,通常Atg9促进脂质募集到伸展的吞噬泡上。TOR激酶可以通过磷酸化Atg13,从而防止它与Atg1结合来调控上述过程。　　哺乳动物系统中,磷脂酰肌醇三磷酸激酶(ClassⅢPI3K),特别是Vps34(vesicularproteinsorting34)及Atg6/Beclin-1在吞噬泡形成和自噬过程中有重要作用。Vps34参与细胞内各种膜分类的过程,

5、与Beclin-1及其他调控蛋白结合时可参与选择性自噬过程。　　Vps34通过调控三磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)的生成,来促进吞噬泡的伸展和募集其他自噬相关蛋白。Beclin-1与Vps34的作用也有助于增强其催化活性和增加PI3P量。　　吞噬泡形成过程中还有很多的调节蛋白可以与Vps34和Beclin-1结合,一些促进自噬,如UVRAGBIF-1,Atg14LAmbra,一些抑制自噬,如Rubicon和Bcl-2。一个典型的例子就是Beclin-1与Bcl-2的作用,在饥饿时,Beclin-1内的BH3结构域与Bcl-2的作用减少,从而增强细胞自噬来应对营养缺乏

6、以利于细胞生存。　　1.2Atg5-Atg12系统自噬体形成过程中有两个重要的泛素-蛋白酶系统,包括Atg5-Atg12系统和LC3系统。Atg5-Atg12系统中,Atg7激活Atg12,将其转移到Atg10,从而促进Atg12与Atg5结合,其中Atg7、Atg10分别发挥着类似E1、E2泛素激活酶的作用。　　Atg5-Atg12复合物与Atg16L形成Atg5-Atg12-Atg16L,这种复合体与吞噬泡伸展相关。同时它可以促进LC3-II的形成从而诱导吞噬泡的扩展。一旦自噬体形成后,Atg5-Atg12-Atg16L将从膜上解离开来,因此Atg5-Atg

7、12复合体成为一个自噬体形成的标志。　　1.3LC3系统第二个系统就是微观相关蛋白轻链3(LC3)系统,LC3是Atg8的哺乳类同系物。它被Atg4激活产生LC3-Ⅰ。Atg4表达的甘氨酸被Atg7激活,该方式类似于Atg7和Atg12。当磷脂酰乙醇与甘氨酸羧基结合后,活化的LC3-Ⅰ被转移到Atg3,产生膜结合型LC3-Ⅱ,并定位于自噬体上。因此,LC3-Ⅱ成为自噬体形成的一个标志分子。当自噬体与溶酶体融合后,LC3-Ⅱ则被溶酶体酶降解。　　1.4降解物的选择　　通常,自噬是一个随机过程,可随意的吞噬细胞质物质。电镜下经常可以看到,自噬体内的各种内容物,包括线

8、粒体,内质X等。有证据显