趋化因子及其受体在多发性硬化中的致病性作用

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1、趋化因子及其受体在多发性硬化中的致病性作用作者：李晓芳袁曙光王海雄【关键词】多发性硬化趋化因子趋化因子受体　　多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)是一种中枢神经系统(S)炎症性疾病，其特征表现为脱髓鞘、局部T细胞和巨噬细胞浸润、轴突损害和神经功能丧失［１］。它的发病机制是遗传、免疫和环境共同作用的结果。MS的病理过程中最大的一个特点就是在中枢活动性炎症损伤病灶中有大量CD4+T细胞的优势性渗入(HartungHP等)。异常的T细胞迁徙是MS发病过程中的重要事件，在这一过程中,趋化因子及其受体扮演了重

2、要的角色。本文就趋化因子及其受体在MS发病机制中的作用做一综述。　　1趋化因子及其受体的分类和结构　　1.1趋化因子　　趋化因子（Chemokine）是一类能诱导免疫细胞向特定组织部位浸润和聚集的具有趋化作用的细胞因子，在炎症反应中起着重要作用。国外有研究表明［２］趋化因子在募集炎性白细胞中起主要作用，能调节免疫细胞的活化、细胞因子的分泌、细胞的黏附能力、细胞毒效应以及造血祖细胞生长和血管生成。　　趋化因子是一类大小约8KD～14KD的结构和功能相关的多肽超家族，现已发现50多种，根据分子N-端半胱氨酸（Cys）残基

3、的数目和排列位置的不同，可将其分为4个亚家族［３］：①α即CXC亚家族；②β即CC亚家族；③γ即C亚家族；④δ即CX3C亚家族。其后面跟字母L，代表配体，并接数字，如CXC家族包括CXCL1－CXCL16，CC家族包括CCL1－CCL28。CXC，CC和CX3C均含有4个Cys，其中CXC家族中前两个Cys被一个氨基酸隔开，而CC家族则直接相邻。CXC家族主要作用于中性粒细胞；CC家族多作用于单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；CX3C家族即fractalkine（又称neurotactin），作用于自然

4、杀伤细胞、活性T细胞和单核细胞；而含有2个Cys的C家族仅作用于淋巴细胞，目前仅有2个成员Lympho－tactin/XCL1和SCM-1h/XCL2。　　趋化因子也可依据其功能分为两类：①炎症型/诱导型趋化因子，如IL-8，MIP-1，MCP-1和RANTES(regulateduponactivationnormalT-cellexpressedprotEin)，主要参与免疫调节，由脂多糖和细胞因子刺激产生和调节。在炎症时，其直接与病原接触，迅速聚集单核细胞、粒细胞产生炎性反应［４］。②自稳型/构成型趋化因子，如

5、SLC、BCA-1，主要调节免疫细胞的移行和淋巴细胞的形成与活化［５］。　　1.2趋化因子受体　　趋化因子受体（chemokinereceptors）属于G蛋白偶联受体超家族成员，具有7个含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构,经异源三聚体G蛋白传递信号。趋化因子受体根据其对应趋化因子分类，即在CC、CXC、C和CX3C后面加上R和一个数字来表示，目前共发现18个趋化因子受体，其中5个CXC受体（CXCR1～CXCR5）,11个CC受体(CCR1～CCR11),以及CX3CR1和XCR1［６］。　　趋化因子与受体因子之间的关

6、系较为复杂，趋化因子与受体结合的选择性并非单一，有些趋化因子（如炎症型趋化因子）常和多个不同趋化因子受体作用，且同一个受体也可被不同因子激活，但单一的配体-受体结合也是存在的，这在自稳型趋化因子中比较多见。　　2趋化因子及其受体对白细胞的趋化方式　　以往，人们认为中枢神经系统因为缺乏淋巴管道和局限的感染能力而作为“免疫豁免地”。近年来有研究表明中枢神经系统仍存在特殊的免疫反应［７，８］。而趋化因子及其受体在趋化白细胞特别是炎症细胞进入中枢神经系统的过程中起重要作用，趋化因子介导免疫反应的方式有两种：①直接作用。趋化因

7、子能选择性诱导白细胞表达整合素，释放细胞因子，并诱导内皮细胞表达粘附分子，吸引更多的炎性细胞穿过血管壁，向损伤部位聚集，引起炎症反应。②间接作用。趋化因子可以诱导胶质细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等生成各种趋化因子，从而产生级联反应，扩大炎性反应，吸引更多的炎性细胞向病损部位集中，引起更严重的组织损害。趋化因子除具有迁移功能外，还有下调辅助性T细胞识别能力，下调T细胞共同刺激作用和诱导巨噬细胞及自然杀伤细胞的成熟等功能。部分趋化因子的配体能吸引Th2细胞，参与Th2细胞的活化。在MS病人中，这类趋化因子可以

8、诱导Th2细胞的分化并吸引Th2细胞向病损部位集中，下调Th1反应，使机体产生一种以Th2细胞为主的体液免疫。由此可见，趋化因子参与炎症反应的调节，并渗透到炎症发生发展的过程中,是重要的炎症“组织者”［９］。　　3白细胞进入S的途径　　在病理情况下白细胞进入S是免疫反应的一个重要过程，存在以下3条途径［１０］：①经脉络膜丛或在蛛网膜下隙的脑膜血