il-17在胆道闭锁患儿肝组织中的表达及意义

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　　　　　　　　　　　　　　　··３０２临床小儿外科杂志２０１４年８月第１３卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ２０１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４·论著·ＩＬ－１７在胆道闭锁患儿肝组织中的表达及意义谭梅军　陶　强　黄金狮【摘要】　目的　研究胆道闭锁（ＢｉｌｉａｒｙＡｔｒｅｓｉａＢＡ）患者肝组织中白介素—１７（ＩＬ—１７）的表达水平及 其与肝纤维化程度的关系。探讨其在ＢＡ发病和肝纤维变中的意义和可能的免疫作用机制。方法　 选用４０例ＢＡ患者肝组织标本和１０例非肝脏疾病死亡婴儿尸检肝组织标本，采用免疫组织化学法对 肝组织进行ＩＬ—１７染色，观察ＩＬ—１７在两组肝组织中的表达。结果　ＢＡ组肝组织中ＩＬ—１７表达水平 平均秩次为３０．２８，对照组肝组织中ＩＬ—１７表达水平平均秩次为６．４，经秩和检验，Ｕｃ＝４．７７３，Ｐ＜００１， 差异有显著统计学意义；ＢＡ组肝组织中ＩＬ—１７表达水平与肝纤维化程度呈正相关（ｒ＝０．８７１４，Ｐ＜ ００１）。结论　ＩＬ—１７在胆道闭锁发病过程及肝纤维化的发生发展中发挥了一定的作用。 【关键词】　胆道闭锁；肝硬化；免疫组织化学ＡｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｉｌｌａｒｙａｔｒｅｓｌａ．ＴＡＮＭｅｉｊｕｎ，ＴＡＯ Ｑｉａｎｇ，ＨＵＡＮＧＪｉｎｓｈｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｎａｎｃｈａｎｇ ３３０００６，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｍｏｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒ ｌｅｕｋｉｎ１７（ＩＬ１７），ｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｎｅｃｒｏｓｉｓ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｏｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｏｆｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ，ａｎｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＩＬ１７ｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｂｉｌｉａｒ ｙａｔｒｅｓｉａ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｏｒｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＡａｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｅｎｄｅａｔｈｂａｂｉｅｓｗｉｔｈｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅａｓ ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙ．ＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ１７ｗａｓａｓｓａｙｅｄｉｎｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇｕｓｉｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ．ＬｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌＰａｔｈｅｌｏｇｙｗａｓｄｙｅｄｂｙＨＥａｎｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｅｘｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅｄｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ１７ｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＡｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｔｒｏｎｇｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１）；ｉｔｗａｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｓｔａｇｉｎｇ（ｒ＝０８８４，Ｐ ＜０．０１）；ｉｔｗａｓｍａｉｎｌｙｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｐｏｒｔａｌａｒｅａａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｇｉｏｎ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｓａｎｄ ｓｉｎｕｓｏｉｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ１７ｉｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｈｅａｐｔｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｉｎｌｉｌｔｒａｔｉｏｎ，ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｌｅｖｅｌａｎｄｃｉｒｒｏｈｉｓｄｅｇｒｅｅ．ＩＬ１７ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎＢＡａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＩｔｉｓｉｎｆｅｒｒｅｄｔｈａｔｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇＩＬ１７ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＡｉｎｔｏｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｃｉｒｒｈｏｓｉｓｃａｎｂｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＢｉｌｉａｒｙＡｔｒｅｓｉａ；ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　胆道闭锁（Ｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ，ＢＡ）是婴儿常见病理性黄疸的病因之一，目前胆道闭锁的病因尚不明了，材料与方法表现为肝内外胆管持续性炎症和迅速进展的肝纤维化，目前多数学者认为是围生期婴儿合并病毒感染所引起的炎症和自身免疫反应所致。新近发现的细胞因子ＩＬ—１７是一种前炎症因子，具有强大的介导炎症功能，有研究发现ＩＬ—１７在多种肝病的发病及［１，２］抗病毒免疫中均有表达。本研究初步探讨肝组织中ＩＬ—１７的表达与ＢＡ发病及肝纤维化的关系。ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—６３５３．２０１４．０４．０１１作者单位：江西省儿童医院小儿外科（江西省南昌市，３３０００６），Ｅｍａｉｌ：ｊｓｄｒ２００２＠１２６．ｃｏｍ一、标本来源胆道闭锁组（ＢＡ组）：收集本院２００９～２０１１年经腹腔镜手术探查、造影及术后病理检查确诊为ＢＡ的４０例患儿临床资料和肝组织活检标本，均术前获得患儿家长知情同意并签字。对照组：选择１０例非肝脏疾病死亡婴儿的尸检肝组织活检标本。其中因外伤致死婴儿４例，严重先天性心脏病致死婴儿５例，气管异物死亡婴儿１例，年龄均小于６个月。本研究获得医院伦理委员会授权。 临床小儿外科杂志２０１４年８月第１３卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ２０１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４　·３０３·二、试剂采用兔抗人ＩＬ—１７单克隆抗体（武汉博士德生物有限公司）；两步法检测试剂盒（ＰＶ—９０００）、ＤＡＢ显色试剂盒（北京中杉金桥生物技术有限公司）。三、方法所有肝组织标本均常规经过４％甲醛固定、石蜡包埋后，切４μｍ厚标本片备用。ＭＡＳＳＯＮ染色确定纤维化分级，免疫组织化学二抗－酶标多聚体二步法（ＳＰ法）进行ＩＬ—１７的免疫组织化学染色。肝脏综合病变病理诊断标准参照２０００年中华医学四、统计学方法采用ＤＰＳ统计软件建立数据库，分析方法包括两组独立样本的秩和检验、双等级变量的线性相关、３组等级变量的回归与相关分析。Ｐ［５］趋势分析＜００１为差异有统计学意义。结　果一、两组肝组织中ＩＬ—１７的表达情况ＢＡ组肝组织中ＩＬ—１７表达均呈阳性，主要表达会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订［３］病毒性肝炎防治方案。染色结果判断：显微镜下观察组织和细胞中出现棕黄色或棕褐色颗粒者为ＩＬ—１７染色阳性。依据肝脏组织ＩＬ—１７显色范围来记分：无阳性染色为“－”；见阳性染色组织，范围占总标本范围的２５％以下，为“＋”；２６％～５０％为“＋＋”；５１％～７５％为“＋＋＋”；７５％以上为“＋＋＋＋”。［４］在肝窦区、汇管区及纤维化区，阳性部位与纤维化关系密切（图１～４）。对照组多数肝组织中未见ＩＬ—１７表达（图５～６）。二、两组ＩＬ—１７表达强度的比较ＢＡ组的平均秩次为３０．２８，对照组的平均秩次为６．４，经秩和检验，ＢＡ组ＩＬ—１７表达水平高于对照组，差异有统计学意义（Ｕｃ＝４．７７３，Ｐ＝０．０００），见表１。!"#$%&图１　ＢＡ组ＩＬ１７在汇管区阳性表达（＋），肝纤维化２级，ＳＰ法，×２００；　图２　ＢＡ组ＩＬ１７在汇管区与肝组织内 阳性表达（＋＋），肝纤维化１级，ＳＰ法，×２００；　图３　ＢＡ组ＩＬ１７在肝 组织内阳性表达（＋＋＋），肝纤维化３级，ＳＰ 法，×２００；　图４　ＢＡ组ＩＬ１７在肝组织内阳性表达（＋＋＋＋），肝纤维化３级，ＳＰ法，×２００；　图５　对照组ＩＬ１７在 汇管区阴性表达，ＳＰ法，×２００；　图６　ＩＬ１７在对照组肝组织内阴性表达（－），ＳＰ法，×２００Ｆｉｇ．１　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｗａｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｐｏｒｔａｌａｒｅａ（＋）；　Ｆｉｇ．２　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｗａｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎ ｐｏｒｔａｌａｒｅａａｎｄｌｉｖｅｒ（＋＋）；　Ｆｉｇ．３　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｗａｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｌｉｖｅｒ（＋＋＋）；　Ｆｉｇ．４　Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆＩＬ—１７ｗａｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｐｏｒｔａｌａｒｅａａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｇｉｏｎ（＋＋＋＋）；　Ｆｉｇ．５　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｗａｓｎｏｔｅｘｉｓｔｅｄｉｎ ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；　Ｆｉｇ．６　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ—１７ｗａｓｎｏｔｅｘｉｓｔｅｄｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．表１　ＢＡ组与对照组ＩＬ—１７表达强度的比较Ｔａｂｌｅ１　ＴｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅＩＬ１７ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｅｎｓｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＡａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐＩＬ—１７表达秩平次均ＵｃＰ组别例数－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋值ＢＡ组４００６１４１５５３０．２８４．７７３０．０００ 对照组１０７３０００６．４　　三、ＢＡ组肝组织ＩＬ—１７的表达与肝纤维化的关系ＢＡ组的ＩＬ—１７表达强度（ｘ）与肝纤维化程度（ｙ）使用等级秩次进行双变量线性相关趋势分析，和肝纤维化等级划分一样，ＩＬ—１７＋、ＩＬ—１７＋＋、ＩＬ１７＋＋＋、ＩＬ—１７＋＋＋＋分别赋予等级值１、２、３、４，检验线性趋势的Ｆ值达１１９．８５，显著性Ｐ＝０００００。进一步算得等级相关系数０．８７１４，显示线性相关的ｔ值为１０．９５，Ｐ＝０．００００，表明ＩＬ—１７的表达强度与—肝纤维化程度呈高强度线性正相关，详见表２。四、婴儿出生日龄、ＢＡ组肝组织ＩＬ—１７的表达与肝纤维化的关系继续将ＢＡ组的婴儿出生日龄考虑进来，依次按４０ｄ以下、４１～６０ｄ、６１～８０ｄ、８１ｄ以上赋予等级值１、２、３、４，然后和ＩＬ—１７表达强度等级一起分析与肝纤维化程度等级的线性相关关系，３组变量两两等级相关系数及其显著性如表３所示。 　　　　　　　　　　　　　　　··３０４临床小儿外科杂志２０１４年８月第１３卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ２０１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４表２　４０例婴儿不同水平ＩＬ—１７组的肝纤维化程度情况Ｔａｂｌｅ２　ＴｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅＩＬ１７ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｅｎｓｉｔｙａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｏｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ肝纤维化等级ＩＬ—１７＋ＩＬ—１７＋＋ＩＬ—１７＋＋＋ＩＬ—１７＋＋＋＋肝纤维化１级３０００ 肝纤维化２级３１１００ 肝纤维化３级０３１３１ 肝纤维化４级００２４ 纤维化等级均值１．５０±０．５５２．２１±０．４３３．１３±０．３５３．８０±０．４５ 　　注：均值后的“±”值基于小样本ｔ检验而整理表３　婴儿日龄、ＩＬ—１７表达强度与肝纤维化等级相关分析Ｔａｂｌｅ３　Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｍｏｎｇｔｈｅｐｏｓｔｎａｔａｌａｇｅ，ｔｈｅｅｘｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１７（ＩＬ１７），ｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｏｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ日ＩＬ龄与日龄与ＩＬ—１７与三组变量分析项目—１７肝纤维化肝纤维化两两等级相关系数ｒｓ０．３４０７０．４１６５０．８７１４显著性Ｐ０．０３１５０．００７５０．００００两两相关程度描述弱线性相关较强线性相关高强度线性相关　　按Ｐ＜００１的差异显著性标准，有必要将婴儿出生日龄（ｘ１）和ＩＬ—１７表达强度（ｘ２）一起分析与肝纤维化程度（ｙ）的相关性。仍使用等级秩次进行３组变量线性回归与相关趋势分析，检验总的线性回归趋势的值达，显著性早期不易诊断。最终结果就是胆管细胞、肝细胞损伤、胶原沉着和肝纤维化，预后极差。既往有研究发现ＢＡ与病毒感染存在一定的相关性：围产期病毒感染所引起的机体炎症和自身免疫反应，可导致肝内外胆管和肝细胞持续性损伤，最终导致ＢＡ和肝纤维化形成。临床医生发现在Ｋａｓａｉ术后使用免疫抑制剂，如大剂量激素冲击治疗可明显减轻ＢＡ患者术后黄疸程度。这些提示在ＢＡ的发病中有［６－７］机体炎症反应及自身免疫反应参与，但确切机制仍不清楚。ＩＬ—１７是一群可溶性细胞因子的统称，相对分子质量约为２０～３０ｋＤ的同源二聚体糖蛋白，它含有１５５个氨基酸，编码的基因位于人染色体的６ｑ１２。它包括６种细胞因子，分别为ＩＬ—１７Ａ，ＩＬ—１７Ｂ，ＩＬ—１７Ｃ，ＩＬ—１７Ｄ，ＩＬ—１７Ｅ，ＩＬ—１７Ｆ。目前发现 。进一Ｆ６３．８９Ｐ＝０００００步算得肝纤维化程度依出生日龄的线性回归系数０．１０９９ｔ１．６３Ｐ＝，显示线性相关的值为，显著性０１１０８３，与表中两者等级相关系数显示的显著性不完全一致；与此同时，肝纤维化程度依表达ＩＬ１７—强度的线性回归系数，显示线性相关的值０．７５９７ｔ为，显著性，和表、表的相关显９．９６Ｐ＝０００００２３著性都完全一致。由此可见，使用线性趋势分析挖掘出了比表３等级相关分析更为详尽的信息，表明婴儿出生日龄会对表所示的高强度线性相关起到推波助澜的作２［８］主要由Ｔｈ—１７细胞产生。ＩＬ—１７作为一种前炎症［９］细胞因子，具有强大的致炎性，被认为是Ｔ细胞诱［１０－１１］导的炎症反应早期启动因素。近年来，人们发现ＩＬ—１７参与了多种肝脏炎症疾病的发病，ＡｍａｕｄＬｅｍｍｅｒｓ等证实ＩＬ—１７在酒精性肝炎的进展中起［２］［１２］关键作用，唐永明等证实在各种慢性肝病的发病过程中血清ＩＬ—１７水平均有明显升高，且与患者肝纤维化程度及ＨＡ、ＬＮ、ⅣＣ水平相关，杨江华等［１３］发现细胞因子ＩＬ－１７参与了丙型肝炎的发病过程，用，但未显示其对肝纤维化程度产生直接作用，只是通过影响ＩＬ—１７的表达强度对肝纤维化程度产生间接作用，也就是根据本研究ＢＡ组的４０个病例作出推断，婴儿出生日龄等级越高，越容易显示表２所示的高强度正相关。且与肝脏炎症活动、肝损害密切相关。但目前国内外尚未见有ＩＬ—１７与ＢＡ发病有关的临床研究报道。本实验发现ＢＡ组肝组织中ＩＬ—１７呈均呈阳性表达，而对照组肝组织中ＩＬ—１７无明显表达，其差异 讨　论ＢＡ是婴儿病理性黄疸的常见病因之一，多数在出生后７ｄ出现解白色陶土样大便以及进行性加重的黄疽等症状。因其容易与生理性黄疸期重叠，有统计学意义。有作者认为其可能的炎症机制如下：当围生期婴儿合并的病毒经细胞膜进入胆道上皮并将其损伤后，树突状细胞的Ｔｏｌｌ样受体和感染的病毒受体结合后ＤＣ细胞可大量分泌促炎症因子ＩＬ—６，ＩＬ—６可与ＴＧＦ—β共同促进Ｔｈ—１７细胞的分化，Ｔｈ—１７细胞释放的ＩＬ—１７与ＩＬ—１７Ｒ结合后活化 临床小儿外科杂志２０１４年８月第１３卷第４期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｄｉａｔｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，Ａｕｇｕｓｔ２０１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４　·３０５· 发挥生物学作用，它可以诱导粒细胞集落刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｇ—ＣＳＦ）和粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭ—ＣＳＦ）产生，刺激骨髓细胞增生，募集、活化中性粒细胞并抑制其凋亡，并对Ｔ细胞的活化起协同刺激作用。ＩＬ—［１４－１６］１７还能通过趋化因子ＩＬ—８、单核细胞趋化蛋白１（Ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ—１，ＭＣＰ—１）和生长相关蛋白α（Ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎα，Ｇｒｏα）介导中性粒细胞及单核细胞趋化到炎症部位，能诱导人成纤维细胞表达ＩＣＡＭ—１，从而介导炎症。ＩＬ—１７［１７］还放大炎症反应，刺激靶细胞产生ＩＬ—１、ＩＬ—２、ＩＬ—６、ＩＬ—８、一氧化氮合成酶—２（ＮＯＳ—２）和前列腺素Ｅ２等［１８］增强炎症反应。推测ＩＬ—１７在ＢＡ的发病过程中通过多种途径促进了肝脏持续的慢性炎症，导致胆道狭窄及闭锁的发生。本实验发现ＢＡ组ＩＬ—１７阳性表达主要位于肝窦区、汇管区及纤维化区、间质，阳性部位与纤维化关系密切。已有大量实验发现ＩＬ—１７与肝纤维化密切相关：ＬａｎｔＲＹ．等ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ，２００８，１４（２１）：３３０６—３３１２．２　ＡｒｎａｕｄＬｅｍｍｅｒｓ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅＭｏｒｅｎｏ，ＴｈｉｅｒｒｙＧｕｓｔｏｔ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—１７ＰａｔｈｗａｙｉｓＩｎｖｏｌｖｅｄｉｎＨｕｍａｎＡｌｃｏｈｏｌｉｃＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，２００９，４９（２）：６４６—６５７．３　中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订．病毒性肝炎防治方案［Ｊ］．中华内科杂志，２００１，４０（１）：６２—６８．４　秦来英，陈士俊．慢性乙型肝炎病毒感染者肝内ＩＬ—１７的表达及意义［Ｄ］．济南：山东大学医学院，２００８．５　唐启义，冯明光．ＤＰＳ数据处理系统：实验设计、统计分析及数据挖掘［Ｍ］．北京：科学出版社，２００７：６　ＯｈｙａＴ，ＦｕｊｉｍｏｔｏＴ，ＳｈｉｍｏｍｕｒａＨ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒｏｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅｄｕｃｔｗｉｔｈｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｏｂｉｌｉａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＳｕｒｇ，１９９５，３０：５１５—５１８．７　ＫｏｂａｙａｓｈｉＨ，ＰｕｒｉＰ，Ｏ’ＢｒｉａｉｎＳＯ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＨＣｃｌａｓｓⅡａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎｓ（ＣＤ６８）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａｏｆｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａｔｒＳｕｒｇ，１９９７，３２：５９０—５９３． 在胆汁性肝硬化患者肝组［１９］织中发现肝门部有Ｔｈ—１７细胞数量增多和ＩＬ—１７＋发现在ＨＢＶ感染患者肝组织内［４］细胞增多；秦来英ＩＬ—１７明显增高，且随肝纤维化程度的增高而表达增强。而２０１１年孟繁立等在动物实验中发现，在小鼠中ＩＬ－１７促进肝纤维化的机制主要有两方面，一方面ＩＬ—１７可以直接激活肝星形细胞（Ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ，ＨＳＣ），从而导致肝内ＨＳＣ细胞活化释放细胞外基质（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ），抑制ＥＣＭ的分解，导致ＥＣＭ的合成与分解平衡被破坏。此外ＩＬ—１７通过激活肝Ｋｕｐｐｆｅｒ细胞释放的炎症细胞因子ＩＬ—６，ＩＬ—１，ＴＧＦ—β，与肝纤维化密切相关。ＴＧＦβ是促进肝纤维化的最关键细胞因子，ＴＧＦ—β可促进ＥＣＭ合成，抑制其分解，还可促进静息的ＨＳＣ向肌成纤维细胞（Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＭＦＢ）转化，进一步促进ＭＦＢ的有丝分裂，造成ＥＣＭ进一步增多；可以推断ＩＬ—１７在ＢＡ患者肝纤维化的进展中可能起到了—一定的作用，但具体作用机制有待进一步研究。本研究结果显示，ＢＡ患儿肝组织８　ＫｏｂａｙａｓｈｉＴ，ＯｋａｍｏｔｏＳ，ＨｉｓａｍａｔｓｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ２３ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＴｈ１／Ｔｈ１７ｂａｌａｎｃｅｉｎｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓａｎｄＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００８，５７（１２）：１６８２—１６８９．９　ＯｕｓｍａｎＳＳ，ＴｏｍｏｏｋａＢＨ，ｖａｎＮｏｏｒｔＪＭ，ｅｔａｌ．ＰｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｈｕｍａｎＴｈ１７ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００７，２０４（８）：１８４９—１８６１．１０　ＫａｔｚＹ，ＮａｄｉｖＯ，ＲａｐｏｐｏｒｔＭＪ，ｅｔａｌ．ＩＬ１７ｒｅｇｕｌａｔｅｓｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍＣ３ａｎｄｆａｃｔｏｒＢ，ｉｎｓｋｉｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１２０：２２—２９．１１　ＣｈｉｓｈｏｌｍＤＭ，ＭａｓｏｎＤＫ．ＬａｂｉａｌｓａｌｉｖａｒｙｇｌａｎｄｂｉｏｐｓｙｉｎＳｊｏｇｒｅｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰａｔｈ，１９６８，２１：６５６—６６０．１２　唐永明，粱立敏，余建华，等．检测ＩＬ—１７和ＩＬ—１８水平在纤维增生性疾病中的意义［Ｊ］．检验医学与临床，２００７，４（２）：８８—９０．１３　杨江华，侯为顺，杨利才，等．聚乙二醇Ｑ干扰素对慢性丙型肝炎患者血清ＩＬ—１７／ＩＬ—１０与ＴＧＦ—１３的影响及意义［Ｊ］．临床消化杂志，２０１０，２２（３）：１３８—１４０．１４　ＫｒｙｃｚｅｋＩ，ＢａｎｅｒｉｅｅＭ，ＣｈｅｎｇＰ，ｅｔａｌ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＴｈｌ７ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｔｕｍｏｒ 中ＩＬ—１７表达强度高于对照组，且其表达强度与肝纤维化程度有相关性，提示ＩＬ—１７在ＢＡ发病过程及肝纤维化的发生发展中发挥了一定的作用。参考文献１ＤｉｅｇｏＶｅｒｇａｎｉ，ＧｉｏｒｇｉｎａＭｉｅｌｉＶｅｒｇａｎｉ．Ａｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４（６）：１１４１—１１４９．１５　ＧｕａｎｇＷｅｉＬｉｕ，ＹｏｎｇＺｈａｏ．Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅｉｒｄｉｒｅｃｔａｎｄＩｎｄｉｒｅｃｔｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，１２２：１４９－１５６．１６ＫｏｒｎＴ，ＯｕｋｋａＭ，ＫｕｃｈｒｏｏＶ，ｅｔａｌ．Ｔｈ１７ｃｅｌｌｓ：ｅｆｆｅｃｔｏｒＴｃｅｌｌｓｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．（下转第３０８页）