抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗

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1、抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗【关键词】抗肿瘤抗生素；,卡里奇霉素；,力达霉素；,抗体靶向药物　　摘要：抗肿瘤抗生素是微生物产生的活性物质。利用特定的模型和方法进行筛选或对已知化合物进行检测，已发现与报告对各种分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用，可以作为高效“弹头”药物，用于构建抗体靶向药物包括化学免疫偶联物和融合蛋白。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以作为新的技术平台，制备一系列的针对不同靶点的、用于治疗癌症的抗体靶向药物。　　关键词：抗肿瘤抗生素；卡里奇霉素；力达霉素；抗体靶向药物　　Antitumorantibiotic

2、sandtargetedcancertherapy　　ABSTRACTAntitumorantibioticsaretumoractivesubstancesproducedbymicroorganisms.Byscreeningortestingberofantibioticsthatdisplaypotentactivityrespectivelytovariousmoleculartargetshavebeenreported.Someantitumorantibioticssuchascalicheamicinandlidamycinelypotentcytotoxicitytoc

3、ancercellscanbeusedaspotent"oconjugatesandfusionprotEins.Theintegrationofantitumorantibioticandantibodyengineeringcanserveasneformanufactureofaseriesofvarioustargetspecificantibodybaseddrugsforcancertherapy.　　KEY，C1027)对肿瘤细胞有极强的杀伤作用，按IC50进行比较，LDM比丝裂霉素、阿霉素等强10000倍以上。LDM可导致细胞的DNA双链断裂，其作用点显示核苷酸序列特异性。

4、LDM可诱导肿瘤细胞凋亡和细胞裂亡［3～5］。据报道，一种作用于DNA的化合物可以增强另一种作用于DNA化合物的活性，如distamycinA可增强C1027的诱导细胞凋亡作用［6］。Hedamycin是对富含GC核苷酸序列的DNA显示选择性结合的抗肿瘤抗生素。据报道hedamycin可在基因转录水平抑制抗凋亡蛋白survivin的表达，从而影响肿瘤细胞的生存［7］。Mithramycin可激活p53蛋白并可增强TNF的细胞毒作用［8］。　　1.2抑制血管生成肿瘤生长依赖于相应的血管生成。抑制血管生成是备受关注的研制抗癌药物的新途径。已报道一系列的抗生素包括fumagillin及其衍生物T

5、NP470具有抗血管生成的活性，可抑制内皮细胞增殖和游动，在体内可抑制血管生成［9］。力达霉素(C1027)有强烈的抑制血管生成作用，在低剂量(001μg/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜的血管生成，并可阻断bFGF与受体蛋白结合。力达霉素可抑制内皮细胞增殖并诱导细胞凋亡［10］。又据报道，borrelidin可抑制内皮细胞增殖、诱导内皮细胞凋亡并使已形成的毛细血管关闭。其作用机制涉及两方面，即抑制苏氨酰tRNA合成酶和激活caspase3和caspase8［11］。Gliotoxin可抑制人脐静脉内皮细胞的游动，其作用比对癌细胞(HeLa,MCF7)游动的抑制强10倍［12］。核苷类抗生素san

6、givamycin对内皮细胞有选择性抑制增殖作用［13］。新生霉素(novobiocin)显示抑制血管生成活性并可增强长春新碱的抗肿瘤作用［14］。　　1.3干扰细胞周期由链霉菌产生的trichostatinA(TSA)是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的特异性抑制剂，TSA处理癌细胞可致组蛋白过度乙酰化与p21过表达，抑制Cdk2激酶活性，导致G1期阻滞，抑制细胞增殖。由放线菌产生的boromycin可以消除博来霉素所诱发的G2关卡，如与博来霉素合用则可使G2期细胞显著减少而subG1期细胞增加。在动物实验，boromycin可增强博来霉素的抗肿瘤作用［15］。　　1.4作用于热休克蛋白90热

7、休克蛋白90(heatshockprotEIn90，Hsp90)是细胞内最活跃的分子伴侣(molecularchaperone)，许多信号传导蛋白的正常功能均依赖于Hsp90，它在肿瘤细胞繁殖和存活中可能起重要作用。据报道，geldanamycin特异性结合并抑制Hsp90的功能，促进多种癌基因产物和周期调控蛋白的降解而显示多种生物活性。目前，geldanamycin的衍生物17AAG已进入临床I期研究。我们的研究表明，