抗乙型肝炎病毒耐药及防治策略

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1、抗乙型肝炎病毒耐药及防治策略作者：朱复生秦玉杰张玲慧核苷（酸）类似物是目前临床上治疗慢性乙型肝炎（慢乙型）的重要抗病毒药物。国内外已批准上市的核苷（酸）类似物分三类：（1）L-核苷类：如拉米夫定和替比夫定;(2)无环磷酸脂类：阿德福韦酯；（3）环戊烷/烯类：恩替卡韦。以上四种药物通过直接抑制HBV-DNA复制，改善肝脏组织学病变，延缓慢乙肝病情进展，疗效得到肯定[1]。但因该类药物对HBVCCCDNA无直接作用，需长期使用，易导致乙型肝炎病毒（HBV）产生耐药变异，如拉米夫定治疗一年耐药变异率为15-30%，第4-5年耐药变异率可高达65-75%[2]，阿德福韦酯治疗

2、1-5年的耐药变异率分别为0，3%，11%，18%，29%[3]。临床医师应当合理制定抗病毒治疗方案，减少耐药变异的发生，同时监测病毒耐药变异情况，及时采取有效应对策略。1HBV耐药机制及类型（1）HBV耐药相关性变异[4]:由于复制HBV水平高，明天可产生1012-13个病毒颗粒，在DNA负链合成的逆转录环节，HBV的逆转录酶缺乏纠错核对功能，一个复制周期中每105个核苷出现一个错配[5]，而HBV基因组只有约3200个碱基对，每天每个位点都可能产生任何形式的碱基改变，因此突变产生的速度相当快。治疗前就可能存在与耐药有关的变异株即原发性变异，治疗中在药物选择压力下，

3、HBV又逐渐产生继发性变异。因核苷类药物作用靶点均为HBVDNA聚合物，在长期选择压力下该酶基因产生适应性变异，出现能继续复制的“逃逸株”，或使原发性变异株扩增成为优势株。变异株氨基酸序列改变，影响核苷类药物于HBVDNA聚合酶结合而产生耐药。（2）细胞机制[6]:核苷类似物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用，不同个体的激酶活性及基质特异性可能参与耐药过程，此外细胞膜上的某些糖蛋白具有泵出核苷类似物的作用，是否参与耐药过程须进一步探讨。（3）HBV耐药类型：按发生顺序依次为：①基因型耐药，指HBV聚合酶基因组出现特定的核苷酸及相对应的氨基酸突变，且已被实验证实与

4、病毒耐药有关。②病毒学耐药：指在基因型耐药基础上，出现HBVDNA反弹大于1log10，或由阴性转为阳性。③临床耐药：指在前两种耐药基础上出现ALT升高或肝脏组织学损伤加重[7]。从实验室角度还可将耐药类型分为表型耐药和交叉耐药。前者指在体外细胞培养实验药敏检测中，基因变异引起病毒株对药物的敏感性显著下降，抑制50%病毒所需有效浓度EC50增加若干倍;后者指由一种药物诱发的表型耐药，又引起对其它抗病毒药物的表型耐药。（4）病毒耐药的临床分类[8]:①初治无效（无应答）：核苷类药物治疗6个月后，血清HBVDNA较基线下降<1log10IU/ml（1IU=5.6拷贝

5、）。此时较高的HBVDNA水平与病毒耐药风险增加有关。②继发于耐药的治疗无效（病毒学反弹）：患者依从性良好情况下，连续2次间隔1个月以上血清HBVDNA从最低点升高≥1log10IU/ml。③生化学反弹：初始应答ALT正常后，继续治疗中ALT再次升高。某些病例可能肝炎病情加剧。2耐药变异位点与交叉耐药目前常用核苷（酸）类似物耐药基因突变位点都位于HBVDNA逆转录酶区，主要是逆转录酶区的A，B，C，D区。拉米夫定是第一个应用于治疗慢乙肝的核苷（酸）类似物。对其耐药变异研究也最多。其变异位点主要在HBV聚合酶C区YMDD基因序列，最常见突变位点是M204氨基酸置换（rt

6、M204I/V/S），或联合L180氨基酸置换（rtL180M）[9]。此外，还与rtv173L，rtL80V/I和rtA181T,rtI169T变异有关[10]。阿德福韦酯耐药变异位点集中于HBV聚合酶D区rtN236T,B区rtA181V/T和rtI223V[11]。恩替卡韦耐药位点是在拉米夫定耐药基础上另加rtT184G，rtS202G/I，rtM250V等位点变异，因而恩替卡韦耐药需要三个位点氨基酸置换才能发生，拉米夫定治疗既能选择出拉米夫定耐药突变也可选择出恩替卡韦耐药突变[12,13]。替比夫定变异位点目前仅发现rtM204I[9]。体外研究分析表明，HB

7、V对核苷（酸）类似物存在交叉耐药现象。拉米夫定耐药病毒株（M204V+L180M）对恩替卡韦和替比夫定的敏感性下降，但仍然对阿德福韦酯敏感；阿德福韦酯耐药株（N236T）仍然对拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定敏感，但阿德福韦酯耐药株（A181V）则对拉米夫定和恩替卡韦敏感性下降。这些研究结果可作为临床医师对耐药患者改变治疗方案的依据。3应对耐药变异的策略（1）预防耐药——强效抗病毒治疗预防胜于治疗是医学基本原则。合理应用核苷类药物是预防耐药性的最有效措施。应严格按照《慢性乙型肝炎防治指南》[14]推荐的治疗指征和方案进行规范治疗，避免不必要的治疗和单药序