抗乙型肝炎病毒耐药及防治策略论文

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1、抗乙型肝炎病毒耐药及防治策略论文朱复生秦玉杰张玲慧核苷（酸）类似物是目前临床上治疗慢性乙型肝炎（慢乙型）的重要抗病毒药物。国内外已批准上市的核苷（酸）类似物分三类：（1）L-核苷类：如拉米夫定和替比夫定;(2)无环磷酸脂类：阿德福韦酯；（3）环戊烷/烯类：恩替卡韦。以上四种药物通过直接抑制HBV-DNA复制，改善肝脏组织学病变，延缓慢乙肝病情进展，疗效得到肯定1。但因该类药物对HBVCCCDNA无直接作用，需长期使用，易导致乙型肝炎病毒（HBV）产生耐药变异，如拉米夫定治疗一年耐药变异率为15-30%，第4-5年耐药变异率可高达65-75%2.freell（1IU=5.6拷贝）。此时较高的H

2、BVDNA水平与病毒耐药风险增加有关。②继发于耐药的治疗无效（病毒学反弹）：患者依从性良好情况下，连续2次间隔1个月以上血清HBVDNA从最低点升高≥1log10IU/ml。③生化学反弹：初始应答ALT正常后，继续治疗中ALT再次升高。某些病例可能肝炎病情加剧。2耐药变异位点与交叉耐药目前常用核苷（酸）类似物耐药基因突变位点都位于HBVDNA逆转录酶区，主要是逆转录酶区的A，B，C，D区。拉米夫定是第一个应用于治疗慢乙肝的核苷（酸）类似物。对其耐药变异研究也最多。其变异位点主要在HBV聚合酶C区YMDD基因序列，最常见突变位点是M204氨基酸置换（rtM204I/V/S），或联合L180氨基

3、酸置换（rtL180M）9。此外，还与rtv173L，rtL80V/I和rtA181T,rtI169T变异有关10。阿德福韦酯耐药变异位点集中于HBV聚合酶D区rtN236T,B区rtA181V/T和rtI223V11。恩替卡韦耐药位点是在拉米夫定耐药基础上另加rtT184G，rtS202G/I，rtM250V等位点变异，因而恩替卡韦耐药需要三个位点氨基酸置换才能发生，拉米夫定治疗既能选择出拉米夫定耐药突变也可选择出恩替卡韦耐药突变12,13。替比夫定变异位点目前仅发现rtM204I9。体外研究分析表明，HBV对核苷（酸）类似物存在交叉耐药现象。拉米夫定耐药病毒株（M204V+L180M）对

4、恩替卡韦和替比夫定的敏感性下降，但仍然对阿德福韦酯敏感；阿德福韦酯耐药株（N236T）仍然对拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定敏感，但阿德福韦酯耐药株（A181V）则对拉米夫定和恩替卡韦敏感性下降。这些研究结果可作为临床医师对耐药患者改变治疗方案的依据。3应对耐药变异的策略（1）预防耐药——强效抗病毒治疗预防胜于治疗是医学基本原则。合理应用核苷类药物是预防耐药性的最有效措施。应严格按照《慢性乙型肝炎防治指南》14推荐的治疗指征和方案进行规范治疗，避免不必要的治疗和单药序贯治疗，减少药物筛选产生的耐药株。在抗HBV治疗中，初治药物的选择对预防耐药十分重要。Locarninis认为14，应选用强效抗病

5、毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平，使发生耐药的机率降至最低;选用高耐药基因屏障的抗病毒药物，即需要多个位点同时变异才产生耐药的药物，减少耐药发生率，恩替卡韦符合上述条件14。ColonoRJ等报告，恩替卡韦全球临床研究证实，对核苷初治患者恩替卡韦治疗4年，因耐药导致病毒学反弹累计发生率1%,为目前上市核苷类药物中最低者15;日本学者MasaoOmata报告，日本核苷初治慢乙肝患者，连续三年监测耐药情况，恩替卡韦累计基因型耐药发生率为1.01%16。另外，联合治疗有可能减少耐药发生，如Sung等应用拉米夫定和阿德福韦联合治疗慢性乙肝初治患者，第一年耐药率由拉米夫定单独治疗时的20%降为

6、2%17，提示联合治疗对减少拉米夫定耐药的作用，须进一步扩大临床观察。（2）预测耐药——优化治疗路线图，减少耐药贾继东等报告18,替比夫定或拉米夫定在治疗24周时HBVDNA水平可预测52周时疗效，24周时HBVDNA水平越低，52周时疗效越好（包括PCR法检测HBVDNA阴性、ALT复常及HBeAg血清转换百分比），基因型耐药发生率越低。DiBisceglieA等19同样以24周作为时间分界点，预测替比夫定治疗104周时疗效及耐药情况，24周时HBVDNA如低于PCR可检测水平（300copies/ml，QL），则治疗至两年时HBeAg阳性者82%HBVDNAQL，46%血清转换，83%A

7、LT复常，4%发生病毒学耐药，而HBeAg阴性者HBVDNAQL为88%，ALT复常为83%，病毒学耐药为2%；而24周时HBVDNA104copies/ml组进续治疗至104周时，HBVDNAQL仅为20%，血清转换率6%，而病毒学耐药率高达30%（HBeAg阳性）和60%（HBeAg阴性）。说明24周时病毒抑制强度可作为预测104周时治疗应答和耐药发生的指标，从而为及时调整用药提供参考。美国KeeffeE