恶性血液病合并侵袭性真菌感染的诊治进展

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1、恶性血液病合并侵袭性真菌感染的诊治进展【关键词】恶性血液病　真菌感染　诊治　　近年来，随着造血干细胞移植和强化化疗等技术的广泛应用，在恶性血液病和中性粒细胞减少的患者中，侵袭性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI）的发生率呈上升趋势。IFI是指疾病一开始就侵犯深部组织器官或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶，甚至引起真菌性败血症，则称为侵袭性或全身侵袭性真菌感染。30%的粒细胞缺乏患者可出现侵袭性真菌感染［１］,病死率可达60%。另外，随着血液科医生对真菌感染的重视程度及诊断技术的不断

2、提高，越来越多以前不认为是真菌感染的患者，现在诊断为真菌感染，这使得真菌感染率呈明显上升趋势。因此，本文将恶性血液病合并侵袭性真菌感染的诊治进展做一综述。1病原菌1.1念珠菌属念珠菌属是内源性条件致病菌，属酵母样菌属，居深部真菌感染的病原菌之首。恶性血液病患者发生侵袭性念珠菌感染的危险因素包括：中心静脉置管、应用广谱抗生素及糖皮质激素、粘膜炎和长期中性粒细胞缺乏［２］。常见的念珠菌属感染为白色念珠菌（50%）、热带念珠菌（25%）、光滑念珠菌（8%）和parapsilosis念珠菌（4%）。但近年来，念珠菌属中的非白色念珠菌所引起

3、的深部真菌病已占念珠菌病的50%以上，需要引起人们的重视［３］。侵袭性念珠菌感染的病死率高达60%，并可波及脏器，引发眼内膜炎及慢性播散性念珠菌病（肝、脾、心内膜受累）［４］，其特点为好发于念珠菌血症后数天至数周内，并常于中性粒细胞恢复后发生，可出现无其他原因可解释的血清酸性磷酸酶活性增高［５］。1.2曲霉菌属曲霉菌也广泛存在于自然界,可通过皮损或呼吸道侵入人体。近年来曲霉菌属感染呈上升趋势。恶性血液病患者发生侵袭性曲霉菌属感染的危险因素有：长期中性粒细胞缺乏、糖皮质激素及其他免疫抑制剂的应用和慢性GVHD［６］。常见的曲霉菌属感

4、染病原体包括烟曲菌、土曲菌、黄曲菌和黑曲菌。感染往往继发于细菌感染之后，肺部为受累器官，肺部症状经抗生素治疗一度好转后再次恶化。肺部X线检查显示新的浸润灶者应考虑真菌感染的可能性。中性粒细胞缺乏和异基因造血干细胞移植患者，发生侵袭性曲霉菌感染的病死率达80%，而中枢神经系统受累时，病死率接近100%［７］。1.3镰孢霉菌属该菌属在中性粒细胞缺乏患者中更为常见。最主要的危险因素是中性粒细胞缺乏期过长（常超过3SG）有关标准，制定出适合国人的血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）［１０］。2.2实验室检查2.2

5、.1直接镜检加培养检查：这是真菌检测的基础和经典的方法。直接镜检法简便、快速、实用，阳性结果可确定真菌感染，但阳性率低，阴性结果不能排除诊断。一般在任何无菌体液中检出真菌均有诊断意义。但对于来自开放部位的标本，需结合临床，并多次检测才可做出真菌感染的判断。进行菌株鉴定后，应做抗真菌药物敏感性试验（药敏试验）。2.2.2组织病理学检查：组织病理学检查在诊断深部真菌感染时可称之为金标准。传统的组织病理学方法存在一定的局限性，它们往往只能提示真菌感染而不能鉴定其菌种。近年来随着分子生物学的快速发展，基因诊断技术已被公认为实验室诊断的发展

6、方向，而以原位杂交技术为代表。在对可疑念珠菌感染进行组织病理学检查时，傅里叶变换红外显微光谱是一种很有临床应用前景的技术，它通过全细胞“指纹法”能鉴定多种真菌，与传统的分子生物学技术相比，既省时又节省资金［１１］。2.2.3血清学检查：血清学技术包括检测抗体和抗原两类方法，但以检测抗原为发展方向。常用的抗原检测方法：新生隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验，检测念珠菌和曲霉抗原的酶联免疫吸附试验（ELISA），以及检测双相真菌的外抗原试验等。这些方法在国外均已用于临床。真菌特有的细胞壁成分和代谢产物的检测：①（1-3）-β-D-葡聚糖是多种

7、真菌的细胞壁成分，具有高度的特异性和敏感性。采用G试验测定葡聚糖可用于早期诊断深部真菌感染，其缺点是不能定性诊断，且不能检测出隐球菌感染。②半乳甘露聚糖是曲霉菌的细胞壁成分，在侵袭性曲霉菌感染的早期，该物质可释放到患者血液。该试验的敏感性超过80%，超过目前的常规诊断方法。葡聚糖和半乳甘露聚糖检测是诊断恶性血液病患者侵袭性真菌感染的有效方法，联合应用这两种方法可以发现各自试验的假阳性结果［１2］。③烯醇化酶广泛存在于真菌细胞中，含量高度保守。它也是白色念珠菌中含量最为丰富的蛋白质之一，因此可以通过ELISA法和免疫印迹法检测白色念

8、珠菌烯醇化酶或患者血清中抗烯醇化酶抗体来诊断深部白色念珠菌病。2.2.4分子生物学技术：随着分子生物学的飞速发展，已有聚合酶链反应（PCR）、分子探针、限制性酶切片段长度多态性分析（RFLP）、DNA指纹图谱、随机扩增多态性DNA（RAPD）等方法