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1、抗抑郁剂药物遗传学研究进展 抑郁症是最常见的精神疾病，以情绪低落,兴趣下降及快感缺失为主要症状，并伴有认知、行为、生物学紊乱和躯体症状。其年发病率为6%~7%,)、中间代谢型（intermediatemetabolizer,IM)、快代谢型（extensivemetabolizer，EM)、超快代谢型（ultrarapidmetabolizer,UM)4类。另外,CYP450中的部分亚型能够被其它药物、食物等诱导或抑制，导致酶活性的改变，进而通过药物-药物相互作用，导致治疗失败或不良反应发生。在临床实践中，几乎所有抗抑郁剂均经CYP450代谢，主要是CYP2D6、
2、CYP2C19亚型，也是目前研究的热点。 1.1CYP2D6 CYP2D6基因定位于22q13.1,由9个外显子和8个内含子构成,长度约7kb,由497个氨基酸组成1。CYP2D6尽管只占肝脏组织P450系统的2%,却占P450系统所代谢药物总量的25%2,其参与了抗抑郁剂、心血管药物等多种重要药物的代谢。目前，已发现CYP2D6存在100多种遗传变异,其中有许多突变导致酶活性缺失或下降。然而这种酶活性的改变存在明显种族差异性，在白种人中PM占7%~10%,然而亚种人中却只有1%~2%H;另外,基因型的分布也存在明显的种族差异，例如，CYP2D6*17主要表现为
3、酶活性降低，其主要见于黑种人，而CYP2D6*10同样表现酶活性下降，却主要见于东南亚人群。 有研究发现CYP2D6基因型影响米氮平、帕罗西汀、文拉法辛、舍曲林的血药浓度，抗抑郁剂及其代谢产物在PM患者或服用CYP2D6抑制剂的患者中血药浓度更高，此外，很多研究65-7发现,CYP2D6的表型和抗抑郁药剂血药浓度存在相关性,Mihara等08不但发现CYP2D6Ch/aderCYP2D6基因尽管能显著影响第2代抗抑郁剂的血药浓度，但不能预测抗抑郁剂的治疗效应；Shams等011同样发现CYP2D6基因与新型抗抑郁剂的疗效和不良反应没有相关性;此外,一项大型STAR
4、*D研究012也报道了CYP2D6和抗抑郁剂治疗反应和耐受性没有相关性。尽管根据CYP2D6基因型来调整药物剂量的方案已经提出M,但仍需前瞻性、随机、双盲的大型试验验证该结论。 1.2.CYP2C19 CYP2C19基因位于10q24.1~q24.3,包含9个外显子和8个内含子，其长约55kb。在过去的几十年里，已发现了多种CYP2C19等位基因变异，CYP2C19在种族间的分布存在很大差异，白种人中PM的发生率为3%~6%,在非洲人和阿拉伯人中仅为2%~4%,然而，在亚洲人中却高达13%~23%014。CYP2C19参与了多种抗抑郁剂的代谢M,很多研究证实了携
5、带CYP2C19的PMs患者血药浓度更高E6-17],Yin等018发现CYP2C19基因多态性能影响西酞普兰抗抑郁疗效和不良反应,Mrazek等19]同样发现CYP2C19基因多态性和西酞普兰的缓解率及耐受性有关联；Steimer等020发现，联合CYP2D6和CYP2C19的基因型能够部分预测阿米替林的不良反应。然而，也有很多研究得到阴性结果，Serretti等021发现CYP2C19和抗抑郁剂的有效率和缓解率无明显相关性，STAR*D研究M中同样没有发现CYP2C19与西酞普兰的治疗反应或耐受性相关，仍需要更大样本研究进一步证实CYP2C19与抗抑郁剂的效应关
6、系。 2P糖蛋白（Pycoprotein,P) P~gp是ATP结合盒（ATP-bindingcassette)转运载体蛋白的家族成员之一，它主要由7q2上的ABCB1基因多约耐约基因1(MDR-1)编码，主要功能是在水解消耗ATP的情况下，逆浓度梯度转运药物或内源性物质，使得细胞内的浓度下降022。P-gp底物种类繁多，很多精神药物也是其底物的一部分。在抗抑郁剂方面，主要包括阿米替林、去甲替林、西酞普兰、文法拉辛、舍曲林等23-24。很多科学研究25-26均发现阿米替林、去甲替林等抗抑郁剂在脑内的浓度受其活性的调节。 众多研究探讨了ABCB1基因的多态性与药
7、物代谢的相关性,主要集中在C3435T、C1236和G2677T,前两者为同义突变，后者为非同义突变，它们将导致ABCB1基因功能活性发生改变，尤其是后者，也改变了P~gp的特异性,从而导致其底物的浓度发生改变029。同时，众多的研究探讨了ABCB1基因与抗抑郁剂疗效和不良反应的关系，Kato等030和Nikisch等031发现rs2032582与抗抑郁剂的疗效有关；Lin等032不但发现rs1922242及rs1202184与抑郁症的严重程度相关，也发现rs1882478-rs2235048-rs2235047-rs1045642-rs6949448单倍型（T
