基于神经可塑性异常假说的抗抑郁剂药物遗传学研究

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1、隶南y大·誓博士学位论文万方数据基于神经可塑性异常假说的抗抑郁剂药物遗传学研究本论文获国家863计划项目(2008AA022413)和国家973计划项目(2007CB512308)资助。万方数据PharmacogeneticStudiesofAntidepressantResponseBasedontheHypothesisofAbnormalNeuralPlasticityinDepressionADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofDoctorof

2、MedicineBYGENGLei—yuSupervisedbyProfessorZHANGZhi-junMedicalSchoolSoutheastUniversityApril2014万方数据东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：犟

3、丝盘鱼日期：!堂堕弘东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：上扛塑生玺：．一导师签名二三蠡L日期：之蚴矿万方数据中文摘要基于神经可塑性异常假说的抗抑郁剂药物遗传学研究东南大学医学院博士研究生：耿磊钰导师：张志瑁第嘲神经鄙到崂彤期多态性及

4、其匐采材匪耕铜对抗卿聃钌鼬黼背景：抑郁症是人类最为常见的精神障碍，而目前抗抑郁剂临床应用仍有很多缺憾，且无法通过最初的单胺假说得到圆满解答。近年来，动物及临床研究等多层面证据显示，应激诱发的脑内突触重塑、海马神经再生等可塑性障碍在抑郁症发病及抗抑郁治疗中发挥重要作用。应激事件导致下丘脑一垂体-肾上腺轴(hypothalamus—pituitary-adrenal，HPA)反应性增高是最初也是最关键的始动环节，其后续可通过多种途径激活体内多条与神经可塑性相关的通路或信号分子。而脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophi

5、cfactor，BDNF)与其酪氨酸激酶受体(tyrosinekinaseB，TrkB)结合后激活的下游分子cAMP反应性元件结合蛋白(cAMP-responsiveelementbindingprotein，CREB)则是参与神经可塑调节及抗抑郁药物发挥作用的经典途径。因此，本研究中我们将聚焦与应激0中经可塑密切相关的HPA-BDNF．TrkB．CREB通路中关键基因的多态性及其与环境因素交互作用对抗抑郁药物疗效的影响。目的：探讨与应激一神经可塑障碍密切相关的HPA-BDNF—Trl(B．CREB通路中关键候选基因多态性及其与环境因素交互作

6、用对抗抑郁剂疗效的影响。方法：根据美国诊断和统计手册第4版(Diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorder．IV，DSM一Ⅳ)诊断标准入组412例单相抑郁症患者，根据病情给予选择性五羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI)或选择性五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitor，SNRI)单药治疗。自基线期每两周采用汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepression

7、ratingscale，HAMD一17)评定抑郁严重程度和治疗效应，并进行药物副反应、耐受性及依从性标准化评估，随访和质控直至抗抑郁药物治疗后8周，最终273例患者纳入最终统计分析。其中206例抑T万方数据中文摘要郁症患者完成儿童期创伤问卷(childhoodtraumaquestionnaire，28itemshortform，CTQ．SF)及生活事件量表(1ifeeventsscale，LES)，分别评定早期负性生活事件及发病前应激事件。采集患者外周血样本以提取全基因组DNA，采用SNaPshot方法对HPA-BDNF．TrkB．CREB

8、通路中8个关键候选基因(CImRl，CRHR2，AVPRlA，FKBP5，NR3C1、BDNF、NTRK2、CREBl)46个单核苷酸多态性位点(singlenuc