ctla4(2q33)基因多态性与graves

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1、CTLA4(2q33)基因多态性与Graves【摘要】细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)属免疫球蛋白超家族的成员，又称CD152，主要表达于激活的T淋巴细胞上，与抗原提呈细胞(APC)上的B7分子结合可抑制T细胞增殖与活化，从而诱导T细胞耐受，对T细胞增生起负性调节作用。Graves病(GD)是一种自身免疫性甲状腺疾病，遗传易感因素在GD发病中起重要作用。近年研究表明：除了HLAⅡ类基因与GD的遗传易感性相关之外，CTLA4基因是继HLAⅡ类基因后的另一个研究热点。【关键词】细胞毒性T淋巴细胞相关抗原;基因多态性;Graves病;综述文献近年的研究表明：细胞毒

2、性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)基因多态性与多种自身免疫性疾病的发生风险相关,提示其可能是一新的自身免疫性疾病的遗传易感基因。Graves病(GD)被认为是一种自身免疫性疾病,可能是位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病。本文就CTLA-4的多态性与GD发病关系的最新进展作一综述。　　1CTLA4的免疫学特性及基因多态性　　免疫应答需要T淋巴细胞和抗原提呈细胞(APC)的相互作用，在其过程中T细胞的活化至少需要两个来自细胞外的信号刺激，第一信号是抗原识别，主要为T细胞抗原识别受体(TCR)与MHC分子抗原肽复合物的特异性结合后所产生。第二信号又称共刺激信号，是

3、由APC和T细胞表面的粘附分子对提供。这些粘附分子又被称为共刺激分子，其中最重要的是T细胞表面的CD28、CTLA4以及APC表面的相应配体B7(包括B71和B72)。CTLA4与CD28虽具有70%的共同氨基酸序列，但CTLA4与B7分子的亲和力是CD28的100倍。由于激活的T淋巴细胞表达CTLA-4，因此在免疫反应后期CTLA-4和CD28竞争性地与B7分子结合，抑制T细胞从G1期进入S期，并抑制IL-2转录因子的活性，从而下调或终止T细胞活化[12]。如果CTLA4表达或功能降低则可引起自身免疫性疾病的发生。　　CTLA4蛋白是1987年Bru等从小鼠CD

4、8+T细胞系敲除cDNA文库中通过示差筛选的方法被发现的[3]。人类CTLA4基因位于2号染色体长臂3区3带(2q33)，与CD28基因相距25150kb，包括4个外显子、3个内含子和1个前导序列。基因5'端包括前导序列、Kozak序列、框内终止密码子(TGA)、TATA盒及两个不完全的CAT盒，外显子1含108bp，编码一段含疏水氨基酸的前导链;外显子2含348bp，编码CTLA-4V区116个氨基酸，即膜外片段，是B7分子的受体;外显子3含111bp，编码37个氨基酸组成的跨膜区，外显子4包括102bp，编码CTLA-4胞浆内功能区大部分氨基酸，紧接外显子4的是一段长约1

5、150Kb的非转录区(UTR)，UTR中包括一个(AT)n重复序列，可能控制mRNA的稳定性。　　目前已有广泛的报道证实CTLA4存在多个多态性位点：(1)外显子1第49位点A/G的多态性;(2)启动子318位点C/T等位基因的多态性;(3)位于第4外显子3′非翻译区(untranslateregion，UTR)+642位(AT)n二核苷酸重复序列的多态性，至少有23个不同的等位基因，碱基AT重复7～30次。CTLA4基因多态性具有生物学意义，CTLA4启动子与外显子1的多态性可影响CTLA4分子转录活性和mRNA表达水平[4];当CTLA4启动子318位点为胸腺嘧

6、啶、外显子1第49位点为腺嘌呤时，细胞表达的CTLA4水平增高;CTLA4外显子1多态性还与CTLA4的功能有关，CTLA4外显子1中G等位基因频率增高，CTLA4的抑制功能降低[5]。　　2CTLA4基因多态性与GD的相关性　　流行病学研究表明，GD的发病有家族性聚集现象即单卵双胞胎疾病的共显性明显高于双卵单胞胎。GD亲属中患另一种自身免疫性甲状腺疾病比率和抗TSH受体抗体(TRAb)的检出率均高于一般人群，均提示遗传易感因素在GD发病中起重要作用。目前已发现HLAⅡ基因、TCRβ基因、IL1受体拮抗物基因、TSH受体以及CTLA4基因均与GD的遗传易感性密切

7、相关，其中HLAⅡ基因与Graves病的遗传相关性已得到公认[6]，而CTLA4基因则是目前被高度关注及热点研究的另一个经与Graves病遗传相关的基因。　　2.1CTLA4基因多态性与不同种族GD的相关性　　1995年Yanaga等[8]在突尼斯人GD患者中发现CTLA4基因(AT)n重复片段在GD组和正常组中有显著差别，且(AT)n重复片段为224bp有较大的差异;Takara等[9]以高加索人作为研究对象发现CTLA4基因(AT)n重复片段的多态性影响CTLA4