瑞替加滨合成方法及其制剂质量控制方法研究

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1、瑞替加滨合成方法及其制剂质量控制方法研究ResearchonaSimpleSynthesisMethodofRetigabineandQualityControlMethodforPharmaceutics学科专业：药物化学研究生：訾晨瑞指导教师：王东华副教授天津大学药物科学与技术学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均

2、已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要癫痫是一种普遍的严重性神经病学障碍疾病，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征，全世界已有5千万确诊病例。瑞替加滨（retigabi

3、ne），一种新型的抗癫痫药物，用于成人难治性癫痫部分性发作的辅助治疗，并于2011年分别在欧盟及美国获准上市销售。本文主要的研究内容包括两部分，第一部分为瑞替加滨原料药合成工艺研究，以获得符合药品申报要求的原料药。本文首先梳理了文献报道的五种瑞替加滨合成方法，分析比较其优缺点，以获得杂质合格（单一杂质小于千分之一）的最终产品为目的，通过对反应溶剂、反应温度、反应时间及物料摩尔比等关键参数的研究，确定最佳的反应条件,同时对最终产品进行稳定性研究。本文以5-氟-2-硝基苯胺为起始原料，与4-氟苄胺在90℃下经亲核取代反应制得2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯，以Pd

4、/C为催化剂2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯通过氢化还原反应还原硝基后制得4-(4-氟苄胺基)-1,2-苯二胺，不经分离直接在同一反应器中进行酰化反应，制得最终产物N-[2-氨基-4-(4-氟苄胺基)苯基]氨基甲酸乙酯（瑞替加滨）粗品，再经过精制过程，得到最终产品。整个反应过程中，原料易得，反应条件温和可控，操作简单，合成工艺稳定可靠，同时收率较高，并且可以得到质量稳定、单一杂质小于千分之一的最终产品。最终产物的化学结构通过核磁共振、质谱、红外光谱等手段得以确证。第二部分为瑞替加滨制剂质量控制方法研究，主要目的是通过方法学研究建立瑞替加滨片检测方法，拟定临床前

5、质量标准及限度。通过大量的实验，确定了瑞替加滨片性状、重量差异、鉴别、有关物质检查、含量测定、溶出度检查的检测方法，并进行了相应的方法学验证工作。试验结果表明，所使用的检测方法在准确度、精密度、专属性、定量限、检出限、线性、耐用性等方面均符合相应的验证指标，可以对药品质量进行良好的控制和保证。在质量控制方法研究的基础上对瑞替加滨片质量标准进行规范化梳理，使之符合《中国药典》2015版的相关规范及要求，并对质量标准制订依据进行了说明。关键词：抗癫痫药物，瑞替加滨，合成方法，质量控制，质量标准IIIABSTRACTEpilepsyisacommonseriousneu

6、rologicaldisorders，andisfeaturedwithrepeatedepilepticseizurecausedbyabnormaldischargeofbrainneurons.Therehavebeenmorethan50millioncasesworldwide.Retigabineisanewantiepilepticdrug,whichwasusedasthepartialtreatmentforrefractoryepilepsyandonsetseizuresinadults,andwasapprovedforsaleintheE

7、uropeanUnionandtheUnitedStatesin2011.Therearetwomaincontentsinthisthesis.Part1isthesynthetictechnologyresearchofRetigabinepharmaceuticals,togetActivePharmaceuticalIngredients(APIs)tomeettheregistrationrequirements.Firstlythereportedsynthetictechnologieswerereviewedandanalyzed.Targeted

8、withg