间尼索地平胃内漂浮型缓释片研制

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2、成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研糊繇甬极撇名嘴膨7肿譬年弓月％日中文摘要问尼索地平胃内漂浮型缓释片的研制摘要目的：间尼索地平(m．Nisoldipine，m．Nis)是河北医科大学药学院首次合成的国家一类新药，属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，为尼索地平的同分异构体。主要药理作用在于抑制钙离子进入可兴奋细胞，选择性地引起外周血管和冠脉血管的扩张，对心肌收缩力和心脏传导系统均无影响。主要用于治疗冠心病、心绞痛、高血压和慢性充血性心力衰竭及心源性休克。药理实验表明：间尼索地平的光稳定性增强，且具有长效、速效、强效的特点。根据该药物的处方

3、前研究表明，其在酸性条件下稳定，将其制成胃内漂浮型缓释片，以增加药物吸收，稳定血药浓度，降低毒副反应和提高生物利用度，为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。方法：在大量文献资料和预实验的基础上，以不同比例的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇一6000(PEG．6000)与间尼索地平制成固体分散体(m．Nis—SD)，并采用差示扫描量热法(DSC)验证固体分散体的形成。确定采用羟丙甲基纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架，加入助漂剂十八醇(C18H380)，发泡剂碳酸氢钠(NaHC03)和(m-Nis．SD)以不同条件制备胃内漂浮型缓释片，考虑片剂漂浮性能的同时，

4、进行影响药物释放速率的单因素考察，确定影响胃内漂浮型制剂中药物释放的主要因素为工艺因素(片剂硬度，干法和湿法，粘合剂)和上述几种处方因素。选取合适的制备工艺，以HPMC，聚乙二醇．6000，十八醇，碳酸氢钠进行四因素三水平的正交设计，中文摘要综合评价片剂释放度和漂浮性能，通过极差分析，确定优化处方组成。‘间尼索地平胃内漂浮型缓释片的释放度测定方法，根据2005年版《中国药典》二部附录XD释放度测定法第一法要求，以250ml0．1％十六烷基三甲基溴化铵的HCL溶液(9---，1000)为释放介质，转速为100r·min～，温度(37+0．5)℃，分别在2，4，

5、6，8，10，12h取样5ml，滤过，随即补充等温等体积的空白介质，取续滤液，照分光光度法在237nm波长下测定吸光度A值，根据标准曲线方程计算药物浓度，求得间尼索地平胃内漂浮型缓释片的累积释放百分率，同法考察自制间尼索地平普通片的溶出度。以优化处方制备三批胃内漂浮型缓释片，进行含量测定和释放度试验，考察制备工艺稳定性，并将释放度数据分别用Higuchi模型，零级方程和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内漂浮型缓释片(m-Nis。HBS)进行高温、高湿度和强光照射下的稳定性考察，以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、三个月和六个月时测定其漂浮

6、性能和体外累积释放百分率，考察其稳定性。漂浮性能考察：于(37+0．5)℃的人工胃液中，采用搅拌桨转速为100r·minl，模拟胃的蠕动，考察自制的间尼索地平胃内漂浮型缓释片的形态变化，起漂时间和持漂时间，并同法考察间尼索地平普通片的漂浮性能作对比。体内释药特性的研究以Beagle犬为实验动物，6只分两组(每组3只)研究m．Nis．HBS和对照普通速释片的体内药物动力学过程，给药后于不同时间点经Beagle犬股静脉取血样，经过预处理后，采用简便、快速、灵敏的高效液相色谱2中文摘要法，测定血浆中间尼索地平的浓度。测定结果用3p97药代动力学程序进行处理，模拟药

7、．时曲线，并计算各项药代动力学参数。以Tm觚、Cm觚和AUC为指标，综合评价m-Nis．HBS和m-Nis普通片的相对生物利用度。同时以m．Nis．HBS不同时间的体外释放百分率F，对其相应时间的体内吸收分数Fa进行回归，求回归直线方程和相关系数，考察m．Nis—HBS的体外释放与体内吸收的相关性。结果：通过DSC，证明了间尼索地平以非晶态分散于载体中，形成了固体分散体。单因素考察确定的制备工艺为：以75％乙醇为粘合剂，采用湿法制粒压片法制备m．Nis．HBS片，确定了处方各主要因素用量的水平。通过L9(34)正交实验设计得到优化处方为A282ClDl，HP

8、MC35mg，硬脂酸一聚乙二醇一6000．间尼索地平