间尼索地平胃内滞留型缓释片研制

《间尼索地平胃内滞留型缓释片研制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生躲别纠导撇嘟渗一签名够M矿年j-,Ej，弓Et．研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本

2、论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：茹f金rf导师签名IJ多日中文摘要间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的研制摘要目的：间尼索地平(m．Nisoldipine，m．Nis)是河北医科大学率先研制开发的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，初步试验表明，其光稳定性明显优于尼索地平等同类药物，药理作用与尼索地平相似。二者对心血管的作用相比，间尼索地平更有优越性，对心脏的抑制较弱，副作用较小，降压作用较迅速等，且毒性很小。间尼索地平在水中溶解度很小，几乎不溶于水。因此有必要将其制成胃内滞留漂缓释片，以增加药物吸收，稳定血药浓度，降低毒副反应和提高生物利用度，为临床研究及应用提供一种很有前景的缓释剂型。方法：在

3、大量文献资料和预实验的基础上，以不同比例的阻滞剂硬脂酸和致孔剂聚乙二醇．6000(PEG．6000)与Dip制成固体分散体(m-Nis．SD)，并采用差示扫描量热法(DSC)验证固体分散体的形成。确定选用羟丙甲基纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架材料，加入助漂剂十八醇，发泡剂碳酸镁(MgC03)，和Dip．SD以不同条件制备漂浮型缓释片，考虑片剂漂浮性能的同时，进行影响药物释放速率的单因素考察，确定影响胃漂浮制剂中药物释放的主要因素为工艺因素(片剂硬度，干法和湿法，颗粒大小)和上述几种处方因素。选取合适的制备工艺，以HPMC，聚乙二醇．6000，十八醇，碳酸镁进行四因素三水平的正交设计，综合评

4、价片剂释放度和漂浮性能，通过极差分析，确定优化处方组成。间尼索地平胃漂浮型缓释片的释放度测定方法，根据中文摘要2000版中国药典溶出实验转篮法要求，以900m10．1mol·l。1HCL为溶出介质，转速为100r-min"1，温度37±0．5℃，分别在0．5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12h取样5ml滤过，随即补充等温等体积的空白介质，取续滤液，照分光光度法在237nm波长下测定吸收度A值，根据标准曲线方程计算药物浓度，求得间尼索地平胃内滞留漂浮型缓释片的累计释放百分率。同法考察自制间尼索地平普通片释放度。以优化处方制备三批胃漂浮片，进行含量测定和溶出度试验，考察制备工艺稳定性，

5、并将溶出数据分别用Higuchi模型，零级方程和一级方程进行拟合。将自制的间尼索地平胃内滞留型缓释片(Dip．Has)进行高湿度、高温和强光照射下的稳定性考察，以及密封自然放置条件下分别于制备后一个月、两个月、三个月和六个月时测定其漂浮性能和体外累计释放百分率，考察其稳定性。漂浮性能考察：于37±0．5℃的以O．2％十二烷基硫酸钠的人工胃液中，分别采用搅拌桨转速为50r·min。及转篮法转速为100r·min～，模拟胃的蠕动，考察自制的间尼索地平胃内漂浮缓释片的形态变化，起漂时间和持漂时间。同时采用自制的浮力测定仪对m．Nis．HBS体外漂浮力进行测定，并同法考察间尼索地平普通片漂浮性能作对

6、比。胃内滞留性试验：家兔口饲m．Nis．HaS和普通片后，分别于不同时间处死一只，解剖动物胃肠道，观察片剂所在部位及形态。体内释药特性的研究(以家兔为实验动物)：12只分两组(每组6只)研究m．Nis．HBS和对照普通速释片的体内药物动力学过程，给药后于不同时间点经家兔耳缘静脉取血样，中文摘要以桂利嗪为内标物经过预处理后，采用简便、快速、灵敏的反相高效液相色谱法，测定血浆中间尼索地平的浓度。测定结果用3P97药代动力学程序进行处理，模拟药时曲线，并计算各项药代动力学参数。以k、Cm戤和AUC为指标，综合评价m．Nis．HBS和m．Nis普通片的相对生物利用度。同时以m．Nis．船S不同时间的

7、体内吸收分数Fa对其相应时间的体外释放百分率F，进行回归，求回归直线方程和相关系数，考察m．Nis．HBS的体内吸收与体外释放的相关性。结果：通过DSC，证明了m-Nis以非晶态分散于载体中，形成了固体分散体。单因素考察确定的制备工艺为：以75％乙醇为润湿剂，采用湿法制粒压片法制备m-Nis．HBS片，‘确定了处方各主要因素用量的水平。通过L9(34)正交实验设计得到优化处方为A282ClDl，HPMC45m