喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点

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1、喹诺酮类药物的研宄进展原理和药物的作用特点1刘芳龙1琦琼玛2田傅慧丙藏阜康医院（丙藏拉萨市娘热南路）佳木斯大学临床医学院临床专业850000【摘要】喹诺酮类抗菌药在临床使用己有40余年，它对人类控制微牛.物感染发挥了巨大作用。木文介绍了喹诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性的关系.【关键词】喹诺酮喹诺酮类（Quinolones简称QNS）,乂称毗酮酸类或毗啶酮酸类，是一类有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。1962年美国Lesher等研究人员发现了第一个喹诺酮类抗菌药一萘啶酸，标志着喹诺酮类药物的正式诞牛.。此后,该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关

2、注，其发展速度大大超过了头孢菌素和青霉素类，居各类抗菌素之首。截至1997年，就已制备出了5000多种喹诺酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现己投放临床使用的有20多种，正在进行I、II、111期临床试验的超过15种。1喹诺酮类药物的基木结构喹诺酮类药物的基木母环为[1]:N—取代一4一氧代一1、4一二氢一3—喹啾羧酸（图1）图1喹诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。3—位羧基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些羧基模拟体取代，并由此而产生了只有优秀抗菌活性的新喹诺酮。喹啾环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特

3、性大大改善[2],成为第三代喹诺酮类药物。1位氮必需有取代基，不能接氢，否则活性极弱或消失。氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。在环烷基系列中，环丙基最优。苏活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的16倍，环己基物的516倍［2］。0前，研究人员正在探索将头孢菌素连接在喹诺酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。2喹诺酮类药物的分类国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。第一代即萘啶酸、毗哌酸，具有中等抗菌活性，是冋类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙

4、星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过青霉素族，达到第一代、第二代头孢菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一时期产品的特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性进一步提高，同时药代动力学及安全性也有很大改善。.其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是喹诺酮类发展史上的又一里程碑。第四代为20世纪90年代后期幵始研制的产品，0前己奋若干产品上市，并奋若干产品在研。第四代喹诺酮类

5、在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对人部分致病菌来讲己达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素，甚至达到了“泰能”的指标。奋人据此预计21世纪将是喹诺酮吋代。3喹诺酮类药物的作用机理喹诺酮类药物的抗菌机制是直接作用于细菌的拓扑异构酶II和IV。拓扑异构酶分为两类：第一类是拓扑异构酶I和III,第二类是拓扑异构酶II和IV。拓扑异构酶I和拓扑异构酶III不能被喹诺酮类药物所抑制，而拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物的2个主要作用靶点。拓扑异构酶II又称DNA促旋酶，其作用是负责将螺旋插入细菌的环状

6、染色体中，是细菌细胞生长发育所必需的酶。已经明确，喹诺酮类药物作用于促旋酶，使其失去活性，导致DNA螺旋合成受到障碍，染色体复制和基因转录中止，结果造成细菌死亡。研究发现，喹诺酮类药物除直接作用于上述的DNA促旋酶外，还作用于拓扑异构酶IV，也就是说，拓扑异国酶IV是喹诺酮类药物的第二个靶位。不同种类的喹诺酮类药物因其结构特性的不同，选择的作用点也不同。在金葡菌中，拓扑异构酶IV和DNA促旋酶都是喹诺酮类药物作用的靶位。在野生型喹诺酮类敏感的金葡菌中，拓扑异构酶IV是氟喹诺酮类药物作用的主要靶位［3、4］。在其他金葡菌中，喹诺酮类药物对酶的位点的选择与药物的自身结

7、构有关。在肺炎链球菌中，氟喹诺酮类药物作用的主要靶位是拓扑异构酶IV，其次是DNA促旋酶。在野生型大肠埃希氏菌和淋病奈瑟氏球菌中,药物作用的主要靶位是DNA促旋酶。4喹诺酮类药物的药动学喹诺酮类的药动学特点：①体内规律符合一室模型如环丙沙星［5】或二室模型如氧氟沙星［6】。②U服给药，吸收良好，生物利用度较高；U服和注射给药，均可实现有效的血药浓度。③分布容积较大，易于进入多种组织，并在组织中建立较高的浓度。④主要经尿排泄，在尿中形成极高的药物浓度。第三代喹诺酮类药物消除比较缓慢，T1/2长达10〜30h以上。⑤部分喹诺酮类药物的代谢物仍有抗菌作用，如环丙沙星可产

8、生4种代谢