威替米星体外抗菌活性及药动学%2f药效学模型的研究

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1、威替米星体外抗菌活性及药动学/药效学模型的研究StudyofantibacterialactivityofvertilmicininvitroandPK/PDmodelingapplication一级学科：化学工程与技术学科专业：制药工程研究生：庄露凝指导教师：刘昌孝院士HartmutDerendorf教授天津大学化工学院二零一一年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同

2、工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日我是爱天大的！！学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要威替米星是国内独立研制的新分子实体（NME）药物，具有广泛的抗革兰氏阴性和阳性菌活性，属

3、于氨基糖苷类抗生素。迄今为止，威替米星仍然处于临床研究阶段，相关的报道仅仅集中在定量分析和动物药代动力学研究上，对于威替米星的药效动力学和临床效果预测了解甚微。本论文致力于威替米星体外抗菌活性的研究，并且建立一个可信而有效地药代动力学/药效动力学数学模型来评价威替米星药效学参数以及其在临床应用中的潜在价值。首先，通过两倍稀释法测定了威替米星对4种多重耐药菌及20种临床菌株的最小抑菌浓度。并以最小抑菌浓度为基础，完成了24小时静态时间杀菌实验。实验对象为三种较为典型的标准菌株：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。与此同时，利用液相色谱串联

4、质谱测定了威替米星在静态杀菌实验过程中的稳定性。将静态杀菌实验和稳定性数据结合在一起，以NONMEMVI软件为平台建立了一个合理而简单的一房室药效动力学模型。并且，通过非房室bootstrap和visualpredictivecheck统计模拟分析来评价和验证模型的可靠性和估算参数的精确性。然后，根据文献中威替米星人体药代动力学数据，设计并进行了动态时间杀菌实验。最后，成功地构建且确证了威替米星的药代动力学/药效动力学模型，模拟出临床情况下药物的杀菌效果，并将预测结果与实际测定的动态时间杀菌曲线作对比，来验证了药动学/药效学模型的可靠性。本文使用庆大霉素作为实验参照药

5、来衡量威替米星体外活性。最小抑菌浓度实验表明庆大霉素具有较强的杀菌能力。静态、动态时间杀菌实验则显示出威替米星和庆大霉素具有相似的体外杀菌活性。稳定性试验说明，在与细菌一起培养的过程中，威替米星和庆大霉素的降解速率均比较小，但威替米星不如庆大霉素稳定。由数学建模结果表明，添加适配系数后的一房室模型能够十分准确地拟合细菌的饱和生长、生长延迟、药物杀菌能力和细菌的自然死亡等现象引起的数据变化。而模型得到的药效学参数显示，与庆大霉素相比，威替米星需要更大的浓度才能达到相同杀菌效果。同时，根据药动学/药效学模拟结果，建议两种药物均采用每日1次的给药方法。仅从疗效上看，由于威替

6、米星在临床上的药效水平将略低于庆大霉素，不具备较大的开发价值。还需要进一步的毒理性和安全性实验来全面考察威替米星的开发潜质。关键词：威替米星，药动学/药效学模拟，最小抑菌浓度，时间杀菌实验，液相色谱串联质谱ABSTRACTVertilmicinisanewmoleculeentity(NME)withpotentactivityagainstgram-negativeandpositivebacteriainvitro.Uptonow,itisstillinthestageofclinicaldevelopmentandonlyseveralreportshavebe

7、enpublishedwithregardtothequantitativeanalysisofvertilmicinandpharmacokineticstudyinanimalsorhumans.Thepharmacodynamicofvertilmicinisunknownandtheclinicalprospectremainsuncertain.Inthisdissertation,invitroantibacterialactivitiesofvertilmicinwasinvestigatedandareasonableandeffec