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1、采用溶剂分散和挤压器联动装置制备阿霉素脂质体的稳【摘要】目的：考察溶剂分散和挤压器联动装置制备阿霉素脂质体制剂的稳定性.方法:使用联动装置制备空白脂质体,联动装置将阿霉素采用pH梯度法载药于空白脂质体中，评价其在体外不同影响因素下的制剂稳定性.测定了阿霉素脂质体理化性质，用透析法检测阿霉素脂质体的药物包封率，用HPLC考察阿霉素脂质体在大鼠体内药代动力学行为.结果:该联动装置可使脂质体的制备工艺简化，投料成品一步完成，同时可在线监控粒径，采用此装置制备的脂质体阿霉素的粒径为（98±9nm）,药物包封率为98.3%.结论
2、:溶剂分散和挤压器联动装置可用于工业化生产阿霉素脂质体制剂,设备实用性强,产品质量可控性好.【关键词】脂质体；溶剂分散；挤压器；工艺学，制药0引言阿霉素(doxorubicin)是蒽环类抗肿瘤药物,可用于卵巢癌、乳癌等的治疗,但因毒性大,一般不作为首选药［1-2］.因此，开发低毒性的新型阿霉素靶向制剂成为研究热点.实验结果显示,阿霉素脂质体制剂可以大幅度降低阿霉素的毒副作用，从而提高治疗指数［1-2］.二十多年来，多种脂质体阿霉素制剂见诸于文献，但是脂质体药物制剂的大规模工业化生产仍然存在诸多需要解决的问题.许多制备工
3、艺由于包封率低，体内、外的稳定性低，特别在制剂批次间稳定性无法保证，而难以实现产业化.我们从阿霉素脂质体产业化的角度出发，利用溶剂分散和挤压器联动装置制备脂质体阿霉素制剂，通过对该制剂质量的考察，了解该装置对制备阿霉素脂质体的适用性和质量影响，同时也对该装置制备的阿霉素脂质体制剂在大鼠体内的血药浓度进行了评价.1材料和方法1.1材料雄性SD大鼠18只,体质量180～220g,由第四军医大学实验动物中心提供，动物实验前禁食12h,自由进水.蛋黄卵磷脂，(EPC，纯度98%),油酸(OA，纯度99%)和胆固醇(Chol，纯
4、度99.5%)由西安力邦制药有限公司提供.氯仿、异丙醇和甲醇为色谱纯（美国Tedia公司），磷脂对照品（EPC）由德国Lipoid公司惠赠，纯度99.8%.盐酸阿霉素（美国Sigma公司），其他化学试剂都为分析纯.挤压器(SCPVASiliconGel，（4.6×250mm，5μm）L乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解后加入有机储液罐中，将340mL的400mmol/L，pH为4的柠檬酸溶液加入水溶液储液罐中，挤压器内置3层100nm滤膜.开动输液泵，将乙醇磷脂辅料溶液和柠檬酸缓冲液分别通过高效制备泵压入联动装置.调节
5、梯度泵使水相泵与有机相泵的流量比为85∶15，收集并检测脂质体的粒径，如过大可将脂质体溶液重新泵入混合器和挤压器，最终可得粒径在（110±30）nm的脂质体溶液.然后，将脂质体溶液经高压泵压入高压超滤透析柱，用400mmol/L，pH4柠檬酸缓冲液作为透析补充液将有机溶剂除去.反复进行超滤透析过程即可得到用于pH梯度法载药的脂质体.取9g/L氯化钠注射液将盐酸阿霉素完全溶解.将溶解好的盐酸阿霉素放缓冲液罐中加热至55~60℃.将制备好的空白脂质体加入载药罐中，同时加入碳酸钠溶液，震摇5min.最后加入温度为55~60℃
6、盐酸阿霉素溶液并剧烈振摇2min.混合溶液在55~60℃平衡10min后在室温条件下储存.1.2.2非联动装置制备载药脂质体阿霉素取适量的磷脂混合物和少量维生素E共溶于氯仿/甲醇（2∶1，体积比），加入圆底烧瓶，旋转减压蒸发除掉有机溶剂形成均匀的混合磷脂薄膜，真空干燥过夜.在含有混合磷脂膜的圆底烧瓶内加入300mmol/LpH4的柠檬酸钠缓冲溶液，快速震荡使磷脂膜水合溶解，可以间隔的将容器置于55℃水浴中加热加快磷脂膜水合过程.将得到的多层脂质体在55℃用挤压器反复多次挤压通过双层100nm孔径的薄膜，即得到所需的大单
7、室脂质体.用注射用水调节脂质体浓度至所需总磷脂并用0.22μm的滤膜过滤除菌，充氮，分装.1.2.3脂质体阿霉素的粒径测定取脂质体样品适量，去离子水稀释20倍，用PSSNIP380型激光散射粒径仪测定脂质体的粒经和粒径分布.1.2.4联动装置制备脂质体阿霉素的药物包封率测定取载药脂质体样品0.1mL，上凝胶柱(Sepherose,10mm×5cm)，以1.9g/L溶液洗脱,流速2/(mL·min).收集洗脱液,采用异丙醇使脂质体破裂,于480nm处测定A1值.同样条件下测定等体积未上柱样品A值.以E(%)=A1/A×1
8、00%计算包封率.取滤液检测没有包埋进脂质体的药物量，利用未载入药物的量可以推算出载入的药量，并最终计算出药物的包封率.1.2.5阿霉素脂质体在体外稳定性研究分别考察不同条件下阿霉素脂质体的稳定性，其中包括温度条件，进行加速稳定性试验，溶液pH值，以及粒径的变化.1.2.6阿霉素脂质体在大鼠体内血药浓度的测定将18只雄性SD大鼠,
