糖尿病患者血管内皮功能障碍的若干机理研究进展

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1、糖尿病患者血管内皮功能障碍的若干机理研宄进展刘勇(四川省自贡市第三人民医院643020)【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012)9-0140-03【摘要】糖尿病患者血管内皮功能障碍机理新进展涉及高糖血症、高游离脂肪酸、胰岛素抵抗、炎症、中介因子NO释放减少、活性氧族及活性氮族增加、前列环素减少和血栓素A2增加、内皮素增加等，今后的研究应该更切合临床、用现代基因工程和生物制药技术合成更多的恶性环节阻断剂和靶点拮抗剂。【关键词】糖尿病血管内皮功能胰岛素抵抗细胞因子机理糖尿病患者

2、血管内皮功能障碍是近年来倍受关注的糖尿病血管併发症的门户性病理过程和影响预后的重要因素，木文就其机理新进展综合述评如下,以期为临床防治提供参考。1、高糖血症(Hyperglycemia)目前认为长期高血糖是引起糖尿病血管内皮功能障碍及动脉硬化、其他并发症的主要因素。其机理环节有[1,2]:①蛋白和脂质的非酶糖基化作用干扰正常蛋白质功能、受体功能、酶活性，糖基化蛋白干扰特异受体功能引发动脉硬化过程主要通过氧化应激、前炎症反应实现；②蛋白激酶C被激活、改变生长因子的表达；③细胞内糖过量转移通过氨基己糖途径导致蛋白质和酶糖

3、化而干扰正常功能；④高血糖氧化应激过程中超氧化反应引起线粒体功能障碍；⑤高血糖促进细胞因子介导的内皮炎症反应。2、游离脂肪酸(FreeFattyAcids,FFAs)糖尿病1型或2型均存在血中游离脂肪酸增高，后者可导致内皮舒张功能障碍，也可引起胰岛素抵抗和骨骼肌付油三酯增高，提示FFAs的增高中介了脂质脂化、胰岛素抵抗和血管功能障碍，并减少NO释放及牛.物活性，进而出现活性氧族(ROS)生成导致脂质、蛋白质、氨基酸和DNA的氧化损伤[4],其中活性氧族主要为白细胞产生的负氧离子(02—)，与NO反应生成毒性强、丧失舒

4、血管功能的过氧亚硝基(0N00—)。可见，糖尿病和肥胖者高FFAs血症导致动脉、静脉血管的功能均减退［5】。3、月夷岛素抵抗(Insulinresistance)胰岛素对维持血管内皮生理功能起较重要作用，糖尿病和肥胖者胰岛素抵抗与高血糖并存，胰岛素抵抗发生后通过分子机制导致NO生成减少和刺激内皮素ET-1分泌增加，导致内皮功能损害、组织供血减少，已发现此类损害可以通过ET-1受体阻断后得到改善［6］。4、炎症(inflammation)动物和人类肥胖者均是II型糖尿病的危险因素，糖尿病人本身呈现一种炎性反应状态，包括

5、炎性细胞因子如TNF-α的表达、血浆CRP、IL-6、血浆纤溶酶原激活抑制因子-1等明显升高；炎症一方面导致血管内皮功能障碍，另一方面也引起胰岛素抵抗和动脉硬化形成［7,8］。5、主要中介因子与糖尿病人血管内皮功能障碍在血管内皮细胞中NO产生后具奋强大舒血管作用，但迅速被负氧离子(02—)灭活形成0N00—。①N0释放减少糖尿病人和肥胖者的N0生物活性下降均与正常血管内皮NO释放受抑制或NO合成酶(NOS)活性受损冇关［9,10】,而NO生成抑制的原因与［11］TXA2、蛋白激酶C、血糖9T高存关。大量研

6、究证明糖尿病人存在内皮依赖性血管舒缩功能障碍，K机理是通过蛋白激酶活化途径、氨基己糖途径、NOS表达下调途径等实现的［12,13］。②活性試族(reactiveoxygenspecies)内皮功能障碍与糖尿病人血管内皮附近或内皮内的过氧化物和自由基生成有关，而II可以被各种抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)等治疗所改善［14,15］,而这种损害的始动和加重环节是高FFAS、高血糖导致内皮细胞氧化应激增强、02—产生。①活性氮族(reactivenitrogenspecies)体内NO的半衰期和生物活性由氧自由基如02

7、—等决定，因为N0与02—迅速生成0N00—中介体物质，因此N0的生物活性很大程度上受0N00—生成的影响［16］,糖尿病病人由于血糖升高，激活NAD(P)H氧化酶导致线粒体02一生成，并迅速生成大量0N00—，后者成为抑制血管内皮功能，使血管收缩舒张失衡的主要原因［17］。②前列环素(Prostacyclin,PGI2)减少和TXA2增加前列腺素类(Prostanoids)是一大类由從生四稀酸经过环氧化酶(COXs)和特异性异构酶等代谢产生的细胞因子，包括PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TXA

8、2(血栓素A2)等，它们分别由不同的酶表达反应而生成，且具冇不同生物活性。在血管部位产生的生理性前列腺素类主要是PGI2,它的合成和释放对维持血管内皮完整性是必不可少的［18］,然而，糖尿病人血管壁PGI2合成和释放均明显减少，并由此介导血小板聚集性加强、粘附性亢进并II增加释放TXA2导致血管舒缩障碍和系列损伤，这些由PGI2下降引起的链式原