癌症与纤维蛋白溶解

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1、癌症与纤维蛋白溶解　　肿瘤细胞要浸润周围组织并转移至远端器官就必须与组成基底膜和胞外间质的组分相粘附或反应，并以局部蛋白水解的方式通过宿主基质屏障。肿瘤细胞的蛋白水解活性主要是通过纤溶酶和纤溶酶原激活物等丝氨酸蛋白酶而集中作用于细胞表面。肿瘤细胞的分泌尿激酶型组织纤溶激活剂(uPA)受体(uPA-R:CD87)可与周围肿瘤细胞或基质细胞所释放的uPA相结合，该结合可在肿瘤细胞表面集中蛋白溶解活性〔1〕。pro-uPA，纤溶酶原（Plg）可与其相应受体结合〔2，3〕。pro-uPA被纤溶酶激活而形成具有酶活性的uPA，uPA可进一步活化Plg。这一过程被称为pro-uPA和Plg间的相互激活

2、系统。该相互激活系统在细胞表面被加速，这可能在肿瘤生物学方面有重要意义〔4，5〕。　　1　uPA,PAI-1和PAI-2在肿瘤生长和转移方面的作用　　Dano等人曾提出了有关纤溶因子在肿瘤生长、浸润和转移方面的作用模式。pro-uPA与肿瘤细胞表面的uPA-R相结合，并将Plg转化为纤溶酶。纤溶酶本身也由于与Plg受体的结合而定位于肿瘤细胞表面。纤溶酶可将金属蛋白酶原活化为金属蛋白酶，后者可降解基质蛋白。至于这些蛋白酶及其抑制物的来源，Dano等人认为肿瘤细胞表面存在uPA-R，pro-uPA可由类成纤维细胞分泌。PAI-1和PAI-2与基质溶解素3(stromalysin-3)以及相对分

3、子质量为72000的Ⅳ型胶原酶是由成纤维细胞共同分泌的。PAI-1也可从内皮细胞释放出来。巨噬细胞表面有uPA-R的受体并释放相对分子质量为93000的Ⅳ型胶原酶。　　肿瘤细胞可分泌许多能刺激基质细胞的细胞因子。uPA-R是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，它首先是由Vassalli等人在人单核细胞及早幼粒细胞白血病细胞系U936上发现的〔6〕。uPA分子受体结合区位于其氨基端的类生长因子结构域（GFD）。低分子量uPA不能与uPA-R结合。uPA与uPA-R的结合可造成一系列细胞反应，这包括白血病细胞的分化、内皮细胞的移位和转移、中性粒细胞的趋化反应以及因蛋白酪氨酸磷酸化而产生的信号传递作用。如

4、果uPA与uPA-R的结合造成了多种因子的释放而刺激邻近细胞，激活许多基因并使uPA-R在细胞表面得到更多的表达，这就有理由设想uPA-R会在肿瘤的生长边缘表达。PAI-1和PAI-2与uPA在细胞表面结合,并以游离形式存在于基质以便在uPA与uPA-R反应之前轻易与之结合。假如uPA与uPA-R在肿瘤细胞表面的反应引发了如此之多的刺激效果，那么对uPA与uPA-R的结合或者uPA游离形态的抑制应该会对肿瘤细胞的生长、浸润和转移产生抑制作用。　　2　癌组织中uPA、PAI-1、PAI-2和uPA-R水平的变化　　1988年Takada曾对消化道癌症患者血浆、尿和组织中的tPA和uPA水平做

5、过报道。发现癌症患者尿中uPA（而非tPA）的浓度有所升高，并在手术去除肿瘤后一般都有所下降。在癌症复发以及肿瘤转移至肝脏或腹膜的患者尿中，uPA浓度会持续升高。当比较癌组织和与之相连的正常粘膜层组织中的uPA含量时，发现癌组织中通常含有较高浓度的uPA，而两者间的tPA含量相同。还发现内皮和子宫颈癌变组织中的uPA浓度明显高于相应的正常组织。这些结果提示我们不仅要对癌组织的uPA和tPA，而且还要对其中PAI-1和PAI-2的水平做些研究。　　Takada等人首先检测了40例乳腺癌患者组织中tPA、uPA、PAI-1和PAI-2的浓度，并与40例纤维瘤患者组织相对照。结果发现,癌组织中的

6、uPA(P＜0.001)、tPA(P＜0.05)、PAI-1(P＜0.001)和PAI-2(P＜0.05)的浓度高于纤维瘤组织。同时发现不论癌细胞转移与否，uPA和PAI-1在肿瘤组织中的浓度都相对较高，然而在非转移的癌组织中PAI-2水平要明显高于转移的癌组织。对比了泌尿道肿瘤肾细胞癌(RCC)和Transient细胞癌(TCC)手术根治前后患者血浆中tPA、uPA和PAI-1水平，术前tPA和uPA水平要明显高于术后15天，并且发生肿瘤转移的患者在术前血浆中PAI-1的水平要显著高于无肿瘤转移的患者〔7〕。　　如果PAI能够抑制肿瘤细胞表面uPA活性的话，为何发生转移的肿瘤组织中PAI

7、-2的浓度较低。为此对肿瘤细胞向腋淋巴结的转移与组织中纤溶因子的关系进行了研究，发现在没有转移的肿瘤组织中PAI-2的浓度通常较高。这些结果似乎表明较高浓度的uPA和PAI-1会增加肿瘤转移，而较高浓度的PAI-2会对肿瘤转移起抑制作用。在对癌症患者手术后的存活率和康复率的研究中发现,乳腺癌组织中uPA浓度较高的患者预后较差。类似的结果在对其它癌组织，例如胃癌、结肠癌以及非小细胞肺癌的研究中也可得到〔8，9〕。　　3　u