第17章缓控释制剂

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1、第十七章缓释、控释制剂和迟释制剂缓释、控释和迟释制剂口服定时和定位释药系统靶向制剂3效应持续时间§1缓释、控释制剂的概念4缓释及控释制剂的定义缓释制剂(Sustainedreleasepreparations)：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂。特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地非恒速释放。药典定义缓释制剂缓释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。6缓释及控释制剂的定义控释制剂(Controlledreleasepreparati

2、ons)：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。7每24小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少（从3-4次减到1-2次）。“长效”《中国药典2010年版》控释制剂控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。血药浓度时间123普通制剂缓释制剂控释制剂缓释、控释制剂与普通制剂的比较10①减少服药次数，提高病人服药的顺应性。特别适用于长期服药的慢

3、性疾病患者，如心血管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。缓控释制剂的特点缓释、控释制剂的药物分布(2006)②避免峰谷现象，使血药浓度平稳，降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保证药物的安全有效。③减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效。国内外发展1.蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：50年代→60年代→70年代→80年代3.我国：80年代→90年代国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林

4、等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等生活中常用的缓控释制剂13不适宜制成缓、控释制剂的药物1、半衰期很短（<1小时）、半衰期很长（>24小时）的药物不适合。一般半衰期为2～8小时较适合。2、一次剂量很大药物（普通制剂剂量>1g）不适合。143、溶解度太小，吸收不规则、吸收差或吸收受机体生理条件影响大的药物。维生素B2：十二指肠主动转运吸收4、有些药物治疗时需要使血药浓度出现峰谷现象。青霉素等抗生素药物：制成缓控释剂型易产生耐药性。缓控释制剂的不足：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。②缓释制

5、剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。16§2缓释、控释制剂释药原理和方法17良好的缓控释给药系统应能调控药物的释放，改善药物在体内的动态行为，在减少用药剂量的基础上提高靶部位的药物浓度和持续时间，最大限度增加药物的疗效，减少毒副作用。缓控释给药系统的基本要求18骨架型缓控释制剂药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。膜控型(贮库型)缓控释制剂药物被包裹在高分子聚合物膜内。缓控释给药系统的分类19溶出扩散溶蚀渗透压离子交换作用缓

6、、控释制剂的释药原理一、溶出原理不同制剂吸收路径口服给药崩解溶出吸收血液循环片剂胶囊剂丸剂颗粒剂散剂混悬剂溶液剂剂型因素生理因素减小现有药物的溶解度，增大药物的粒径，可降低药物的溶出速度达长效治疗目的。221、制成溶解度小的盐或酯青霉素普鲁卡因盐睾丸素丙酸酯(药效约延长2-3倍)2、与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸或海藻酸＋生物碱类药物：N-甲基阿托品鞣酸盐鱼精蛋白＋胰岛素：鱼精蛋白胰岛素3、增大药物的粒径药物颗粒直径增加，比表面积减小，溶出减慢，吸收减慢。具体方法23以扩散为主的缓控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。二、扩

7、散原理透膜扩散——膜材料控制型膜孔扩散——多孔膜控制型骨架材料扩散——孔道控制（二）扩散原理1.结构Fick’s第一定律Higuchi方程零级零级非零级溶出速度>扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散26具体方法1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加黏度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂271、包衣将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。阻滞材料：肠溶材料水不溶性高分子材料28①水不溶性包衣膜胃肠道中不溶解的聚合物（醋酸纤维素，乙基纤维素等）作为衣膜材料。29②含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材