brucine 抗肿瘤的分子水平研究进度

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1、Brucine抗肿瘤的分子水平研究进度传统中药马钱子，为马钱科植物马钱子的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿的功效。现代研究表明其主要有效成分为生物碱类，含量约为生药的1.5%～5%，主要是士的宁、马钱子碱(Brucine)及其氮氧化物。其中Brucine是从马钱子中提取的吲哚型结构的生物碱，是一种白色晶体具有吲哚型结构的生物碱。研究显示Brucine的药理活性主要集中在镇痛作用、抗炎及免疫系统作用、心血管作用和抗肿瘤作用等几个方面。近年来，Brucine对于临床顽症恶性肿瘤的治疗研究也有了很大进展，为癌症提供了一个可能的有效治疗途径。

2、　　1一般药理作用　　1.1炎症及免疫系统作用Brucine在炎症和免疫系统中发挥广泛作用，Yin等的实验证明Brucine通过抑制炎症组织的前列腺E2(PGE2)的释放，从而降低完全佐剂性关节炎大鼠血浆中5-羟色胺(5-HT)和6-酮前列腺素F-1α(6-keto-PGF1α)的含量和血管通透性，从而达到抗炎的目的。赵红卫等〔2〕发现在一定条件下Brucine对小鼠淋巴细胞功能有调节作用。还有研究表明，不同剂量Brucine加入到一氧化氮(NO)诱导的兔软骨细胞凋亡模型中，能抑制兔软骨细胞凋亡，并呈量效关系，以高

3、剂量组(250mg/L)最为显著，但作用于正常软骨细胞时，两者无统计学差异。提示Brucine抑制软骨早期凋亡，保护软骨组织，从而达到治疗风湿性关节炎的目的。　　1.2镇痛作用Brucine可能通过中枢和外周两种途径发挥镇痛作用。朱建伟等实验显示;Brucine有显著的镇痛作用，强度与剂量在一定范围内呈正相关。还有研究发现小鼠静脉注射及口服Brucine后，脑和各个器官中均有不同程度的分布，说明Brucine可能穿透血脑屏障对中枢系统作用从而起到镇痛作用。Brucine具有镇痛作用还表现在与哌替啶合用后，不仅能明显增加哌替啶镇痛作用，还能

4、延长其镇痛时间。Brucine中枢镇痛机制可能与上调脑部单胺类神经递质与脑啡肽含量有关，而外周镇痛机制可能是通过抑制PGs合成，减少外周炎症组织PGE2的释放，进而通过降低感觉神经末梢对痛觉敏感性起到镇痛作用。Brucine的另一镇痛机制可能与钠通道有关，李明华等表明Brucine对大鼠海马CA1区锥体神经元的钠通道具有阻断作用，从而推测该作用可能是Brucine的镇痛机制之一。　　2抗肿瘤作用　　2.1肝癌在世界上，肝癌(HCC)是最流行的恶性癌症之一，是癌症相关死亡的首要原因。尽管外科手术和放射治疗技术极大的改进，由于高发的转移和复发

5、，HCC长期的预后仍然不良。这样寻找新的药物控制HCC转移非常必要。目前，国内外对于Brucine的抗肝癌机制研究最多，主要为体外抗肝癌肿瘤细胞实验以及抗肝癌动物模型试验研究。在Brucine作用于人HCC(HepG2)体外实验中，Deng等〔11，12〕发现Brucine可以显著抑制人肝癌细胞HepG2的增殖，通过研究发现Brucine主要是通过诱导HepG2凋亡而发挥抗肿瘤作用，凋亡过程可能涉及钙离子持续，快速的增高和线粒体的去极化，同时还证明B淋巴细胞参与此过程。在此基础上，邓旭坤等也证实Brucine能通过诱导HepG2细胞凋亡来

6、抑制其增殖，并进一步证明这种早期诱导作用和细胞膜电位(MP)以及通透性没有明显相关性，但在12h后MP会显著下降，这也说明Brucine对HepG2MP的影响与细胞外环境的关系不是很大，而与作用时间有一定的关系。在体内试验中邓旭坤等发现Brucine对Heps瘤小鼠表现出明显的抑瘤作用，并刺激和促进小鼠的免疫系统和造血系统功能，同时还验证了brucine脂质体比Brucine的抑瘤效果更显著，这可能与脂质体的靶向性和缓释作用有关。另外，在Brucine抑制肝癌细胞转移方面。Shu等发现Brucine能抑制HGP2和smmc-7721细胞的

7、转移，抑制人低氧诱导因子(HIF)-1的基因转录，并减弱HIF-1的下游基因例如纤维蛋白、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)等的表达。HIF-1由两个二聚体HIF-1α和HIF-1β构成，HIF-1β存在于哺乳动物细胞中，同时，HIF-1α蛋白的水平以氧依赖的方式进行调节。在血氧正常时，HIF-1α被羟基化后运送到蛋白酶体26S进行降解。在氧缺乏的情况下，HIF-1α不能进行羟基化，聚集在核中，与HIF-1β结合成二聚体，并激活靶基因的转录。HIF-1是介导癌症细

8、胞转移和肿瘤血管形成的关键转录因子，而且这两者在肿瘤进展中起着重要的作用。已有报道HIF-1的活性与HCC的进展有联系。Shu等研究进一步证明brucine抑制HCC的转移有可能是通过抑制HI