国内熊果酸衍生物相关专利结构修饰技术的研究进展

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1、国内熊果酸衍生物相关专利结构修饰技术的研究进展　　[]熊果酸衍生物可抑制多种肿瘤细胞的生长，并因其细胞低毒性而日益成为抗肿瘤药物领域的研究热点。本文对通过中国专利数据库进行检索获得的熊果酸衍生物在中国的相关专利申请进行了分析，总结了目前国内专利申请中熊果酸衍生物主要结构修饰位置及其活性，并结合目前国内雄果酸衍生物相关专利申请的现状给出了今后专利申请的建议。[关键词]熊果酸衍生物；抗肿瘤；专利[]R284[]A[]1673-7210（2013）09（c）-0033-04熊果酸（ursolicacid）又称乌索酸或乌苏酸，属于&alpha

2、;-香树脂醇型五环三萜类化合物（图1），是一种具有较好生物活性的天然产物。1996年，日本学者神藏美枝子等人从杜鹃花科越桔属植物越桔（Vaccinicumvitis-idacaL.）叶中提取了具有较高熊果酸浓度的熊果酸产品，其中实际上只含有25%的熊果酸。随着对熊果酸研究的深入，已证实熊果酸能在体内外抑制多种肿瘤细胞生长，并且对正常细胞毒性较低，同时，熊果酸还具有抗氧化、抗炎、抑制HIV、降血糖、护肝等生物活性[1]，已成为近期国内外研究开发的热点。熊果酸在我国自然资源丰富[2]，为了进一步开发熊果酸的药物用途并改善其理化性质，研究人

3、员对其展开了大量的结构修饰及构效关系研究[3-4]，并取得了很多可喜的成果。由于获得知识产权保护已成为新药研发至关重要的一个环节，随着对新的熊果酸衍生物及其药理活性研究的逐步展开，国内申请人针对熊果酸衍生物的专利申请数量也日益增多。针对熊果酸衍生物结构改进的专利申请热点主要集中在2-位、3-位、23位、28-位、针对这些位置使用不同的基团取代可以获得具有不同药物活性的化合物，其中绝大部分结构修饰为对C3-位羟基和（或）C28-位羧基的改造，而有关其他位置改造的专利申请量相对较少。下面按照国内专利申请中雄果酸结构修饰位置不同导致活性的差

4、异进行分类介绍。1在C3-位和C28-位进行修饰1.1对C-3位酰氧化，C-28位酰胺化沈阳化工大学（或沈阳化工学院）的三份专利申请101157715A[5]，101161670A[6]和102180939A[7]对熊果酸C-3位酰氧化，C-28位酰胺化获得的修饰物（图2）对人子宫颈癌细胞株HeLa、卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞或胃癌BGC-823细胞抑制作用明显。1.2用氨基酸、酸性氨基酸多元醇单酯或含氮杂环修饰福州大学的三份专利申请102675406A[8]，101928322A[9]和101928321A[10]公

5、开了经氨基酸、酸性氨基酸或多元醇单酯或含氮杂环修饰的熊果酸衍生物（图3），其对人肝癌HepG2、人结肠癌HT-29、人胃癌AGS、人胃癌BGC-823、人前列腺癌细胞PC-3及人神经母细胞瘤SH-SY-5Y具有明显的体外抑制能力。1.3在C28-位用取代酰胺或取代噁二唑啉修饰1.3.1解放军第三军医大学的专利申请102558282A[11]在熊果酸C28-位用取代酰胺进行修饰获得的3-乙酰基-熊果酸衍生物，经试验验证其对人体白血病U937增殖具有好的抑制效果。例如化合物N-（3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰）-氨基

6、-8-辛酸或N-（3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰）-氨基-丁醇。1.3.2四川国康药业有限公司的专利申请101182345A[12]在熊果酸C28-位用取代噁二唑啉修饰获得的熊果酸-3-乙酰基衍生物（图4），经试验验证其抗炎活性相对于熊果酸抑制效果增强。1.4经聚乙二醇改性的衍生物1.4.1福州大学的专利申请102329362A[13]公开了经聚乙二醇改性的熊果酸衍生物，经过药理学试验表明其对人肝癌HepG2、人胃癌AGS、人胃癌BGC-823及人前列腺癌细胞PC-3具有明显的体外抑制能力。1.4.2四川大学的专

7、利申请101020062A[14]将亲水性的聚乙二醇接枝到熊果酸C3-位羟基上，得到改善水溶性的熊果酸衍生物聚乙二醇支载的熊果酸衍生物，聚乙二醇的平均分子量为200～60000。1.5在C3-位用葡萄糖基修饰1.5.1中国药科大学的专利申请101817862A[15]在熊果酸C3-位用β-D-吡喃葡萄糖醛酸修饰得熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，并验证了其对葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的控制作用和对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的降糖作用。1.5.2中国医学科学院药物研究所、中国海洋大学的联合申请101941996A[

8、16]公开了系列熊果酸皂苷，其经过在熊果酸C-28位引入酯基，然后在C-3位引入β-葡萄糖基，利用BBTZ选择性的保护葡萄糖的3，6-OHs，再在葡萄糖的2，4-OHs引入糖基得到。药理实验表明，熊果酸皂苷对H