[基础科学]天然免疫应答相关蛋白的鉴定、结构与功能舒红兵

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1、项目名称：天然免疫应答相关蛋白的鉴定、结构与功能首席科学家：舒红兵武汉大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：教育部湖北省科技厅一、关键科学问题及研究内容（一）关键科学问题病原微生物感染后，通过模式识别受体（PRRs）激活一系列的信号转导通路，诱导炎症因子和I型干扰素的表达。这些细胞因子进一步诱导下游效应蛋白的表达，启动天然免疫反应及后期的适应性免疫。目前，对这些过程所涉及的蛋白质及其结构与功能机制尚知之甚少。本项目拟解决的关键科学问题包括：1.是否还存在新的检测病原微生物病原相关分子模式（PAMPs）的PRRs？这些新型PRRs的结构特点和功能机制是什么？2.病原微生物感染诱

2、导I型干扰素和炎症因子的信号转导机制是什么？I型干扰素和炎症因子的表达如何受到精细调节从而避免过度的天然免疫引起的免疫损伤或自身免疫性疾病？3.天然免疫效应主要由哪些蛋白介导？这些效应蛋白发挥作用的机制是什么？它们本身的活性如何被调节？4.上述天然免疫相关蛋白的结构与功能有何关系？（二）主要研究内容围绕上述关键科学问题，本项目拟从以下几方面开展研究：1.I型干扰素诱导表达的信号转导及其调节相关蛋白的鉴定和功能机制病原微生物感染宿主细胞后，诱导细胞表达I型干扰素。I型干扰素是天然免疫应答的重要介导因子。但是，I型干扰素诱导表达的细胞信号转导过程及其分子调控机制有待深入研究。本项目将以RNA

3、和DNA病毒的感染为研究模型，综合运用多种筛选方法，寻找病原微生物诱导的I型干扰素表达这一过程的关键信号分子及调节蛋白，从分子、细胞、动物模型等层次阐述它们的生物学功能与调节机制，揭示宿主在病毒感染早期普遍的天然免疫应答规律。2.新型天然免疫受体及其介导的炎症反应相关蛋白的鉴定和功能机制天然免疫受体介导的炎症反应是天然免疫应答研究的重要内容。适度的炎症反应是针对病原微生物的防御反应，而过度的炎症反应则引起免疫损伤和自身免疫性疾病。本项目将鉴定与炎症反应相关的新型PRRs及其信号转导分子；在细胞和个体水平上，通过各种感染模型分析上述新型PRRs和信号转导分子对炎症反应的调控作用；通过观察天

4、然免疫相关蛋白的翻译后修饰的类型和位点，探索天然免疫相关蛋白相互作用的分子基础；发现天然免疫受体相互协调或拮抗的效应与分子机制，探讨多种信号通路的交叉调控效应，完善天然免疫精确调控网络。3.天然免疫效应蛋白及其调节网络研究I型干扰素诱导的天然免疫效应蛋白可以通过多种途径阻断病毒的复制过程，同时某些效应蛋白还能反馈调控干扰素诱导表达的信号转导通路。虽然目前对于一些效应蛋白及其相应的作用机理已有一定程度的了解，但是要想更全面更深层次地挖掘其中的奥秘，鉴定新的效应蛋白是十分迫切和必要的。任何新的抗病毒机理的发现都将有利于深入了解病毒复制过程、致病机理等重大基础理论问题，同时为防治病毒所引起的疾

5、病提供理论依据和新策略。我们将以果蝇为模式生物，利用生物信息学、基因芯片等方法系统全面地筛选、鉴定和验证新的天然免疫效应蛋白；深入探讨天然免疫效应蛋白的抗感染作用机制，以及反馈调控I型干扰素诱导表达的信号转导通路的分子机理，构建一个天然免疫效应调节的分子网络。许多病原微生物进化出能有效抑制I型干扰素表达从而抑制早期天然免疫及后期适应性免疫的能力。但目前这方面的研究由于缺乏适用的动物模型，尚停留在体外实验阶段。我们将利用多种人类病毒感染动物模型，采用病毒外膜蛋白抗原抗体-IFN融合蛋白将I型干扰素特异性靶向定位到病毒感染的细胞上，进而探讨并阐明I型干扰素和病毒蛋白之间的互作关系。4.天然免

6、疫应答相关蛋白发挥功能的结构基础虽然人们对天然免疫信号通路，特别是其中涉及的主要蛋白和其上下游关系，已开展了广泛研究，但是由于缺乏相关结构信息，人们一直无法从原子水平上了解信号传导的分子机制。因此，从结构生物学的角度，解析天然免疫应答相关重要蛋白质及其复合物的高分辨率三维结构，结合系统性的功能研究，详细并深入地阐释病原微生物感染与复制、天然免疫受体特异性识别病原微生物以及信号转导与交互调控的结构机制，具有十分重要的科学意义。本项目将以天然免疫应答相关蛋白质及其复合物为研究对象，围绕病原微生物识别、感染与逃逸，以及宿主免疫信号转导与调控等国际前沿领域，从结构生物学的角度，研究RLRs等天然

7、免疫受体特异性识别病原微生物并激活信号转导的结构机制；发现TRAF等接头蛋白在天然免疫信号转导过程中的作用机制；解析蛋白-蛋白相互作用关键位点及磷酸化相关构象特征对天然免疫信号转导的影响与机理；探索干扰素诱导蛋白的功能与结构新机制；揭示病原微生物逃逸宿主天然免疫反应的攻击，实现免疫耐受的结构基础和致病机理。二、预期目标总体目标：本项目的总体科学目标是系统地从细胞抗病毒、细胞抗细菌等病原微生物的天然免疫识别机制、信号转导调控、炎症因子