血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗

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1、血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗摘要:复发性流产是一种常见的妊娠相关疾病，发生率大约1%〜3%。目前，妊娠期血栓前状态是复发性流产领域的研究热点。遗传性血栓前状态及获得性血栓前状态都是自然流产的高危因素。抗凝治疗是针对血栓前状态存效的治疗措施，仍需更完善的循证医学证据来证实其对于复发性流产患者的有效性。复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是一种多病因疾病，育龄期妇女的发病率约为1%〜3%[1]。除了免疫因素、生殖系统解剖异常等会导致这一疾病的发生外，血栓前状态与复发性流产的关系是近年来

2、的研究热点，这为临床医生治疗复发性流产开拓了新的思路。1血栓前状态的概述及分类1.1血栓前状态概述血栓前状态(pre-thromboticstate,PTS)是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。血液凝固简称凝血，指的是血液由液体状态转变为凝胶状态，涉及一系列的级联酶促反应，其最后环节是纤维蛋白原转变力纤维蛋白。在正常机体，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统互相协调、制约，使机体处于稳态。机体内源性和外源性的凝血途径都通过因子X。因子X在因子V的辅助下，使凝血酶原激活为

3、凝血酶，凝血酶作用于纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，实现机体的凝血过程。这个途径受到很多因素的调控，蛋白C(proteinC，PC)、蛋白S(proteinS，PS)和抗凝血酶111(antithrombinIII，AT-III)都对凝血过程起到负调控作用。生理状态下，机体的血管功能，血液细胞成分和血液循环中的凝血因子、抗凝因子和纤溶系统处于动态平衡，维持正常的血液流动。为减少在分娩胎盘剥离时候母体血液丢失，妊娠期间机体的各种调节机制发生改变，使妊娠期处于一个生理性高凝状态。这主要表现在机体的凝血因子浓度增加，抗凝因子水平下降

4、及纤溶活性减弱。妊娠期间，凝血因子V、VII、■、IX、X、xn和血管性血友病因子(vonw川ebrandfactor，vWF)显著升高，尤其凝血因子VII可升高10倍左右。而XI则在孕期有下降趋势。AT-III浓度和活性均无改变，蛋白C水平保持稳定或略升高，活性下降，但仍在正常范围内。同时，游离的蛋白S减少，而活化形式的蛋白S则因为其结合蛋白的增加也相应减少。血浆的纤溶活性在孕期有所下降。由于纤溶酶原激活物抑制剂的增加，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性下降。若妇女妊娠期间因血管内皮细胞功能、血小板数景和功能、凝血、抗凝、

5、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常，可发生病理性高凝，形成血栓前状态，继续发展形成血栓。PTS即为病理性高凝状态。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病及恶性肿瘤等。近年研究表明，产科疾病，如流产(特别是复发性流产)、胎儿生长受限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等，典发病机理均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关［2］。1.2血栓前状态的分类根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子V突变，活

6、化蛋白C抵抗，凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；后者主要是抗磯脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。1.2.1遗传性PTS1.2.1.1凝血因子V(factorV，FV)基因突变FV在血液中具有抗凝作用和促凝作用。FV突变主要表现为削弱人体自身抗凝系统，产生活化蛋白C抵抗。目前经典的因子V突变称为FVLeiden(FVL)，即其基因的1691位G4A的点突变，使得FV

7、氨基酸序列第506位点的精氨酸被谷氨酰胺所替代。突变后的FV对活化蛋白C反应降低，其裂解受到抑制，降解速度可为正常的1/10,导致血栓形成倾向。FVL是一种常染色体显性遗传病。在FVL杂合子人群中，发生血液高凝的机会是正常人群的5〜10倍；而在FVL的纯合子人群中，这种危险性增至80倍。FVL首先是在高加索人群中被发现的(欧洲人、犹太人、阿拉伯人和印第安人为5%〜8%)，在美国，FVL的人群发生率在3%〜7%[3]。1.2.1.2人活化蛋白C抵抗素(humanactivatedproteinCresistance,APCR)活

8、化的蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血因子Va及Villa的生理性抑制因子。APCR是由于活化的蛋白C无法有效地水解、灭活Va、Wa,使得凝血酶原复合物、凝血酶生成增多，造成体内的高凝状态。APCR的原因复杂，其中95%的APCR由FVL引起，另外FVI1I基因突变、蛋白C(P